17治疗中枢神经系统退行性疾病药

第17章抗中枢神经系统退行性疾病药指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis中枢退行性疾病MuhammadAli,thegreatestboxer帕金森氏病（Parinson’sdisease，PD，震颤麻痹）：常见的严重慢性神经系统疾病,与锥体外系(调节肌张力、协调肌运动、维持体态姿势，确保锥体系进行精细的随意运动)病变有关化学药物中毒：如Mn+，CO，某些药物（利血平，部分抗精神病药）等临床分四种类型：原发型、动脉硬化老年型和脑炎后遗症型PD的四组征候群PD主要病变部位：基底神经节。黑质致密带中央部分受损较重，神经细胞（尤其是黑色素细胞）变性或减少，甚至完全消失4、共济失调2、肌肉可逆性强直或僵硬1、静止震颤3、运动迟缓丘脑基底神经节黑质RigidityandhypertonicityVacant,fixed,seborrheaimmobility维持锥体外系正常生理功能存在两种调节机制1、以DA神经为主：包括5-HT、GABA神经，抑制锥体外系。2、以胆碱神经为主：包括组胺神经，兴奋锥体外系。PD时：基底节内DA神经元减少，DA含量下降，抑制功能减弱，胆碱神经占优。兴奋性递质抑制性递质生理状态下：PD时：DAAch抑制性递质兴奋性递质AchDA药物作用：AchDA治疗PD的药物：增强DA功能：左旋多巴卡比多巴溴隐亭金刚烷胺司来吉兰•拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等按作用机制分为中枢拟DA药物——左旋多巴中枢DA受体激动药——溴隐亭左旋多巴增效剂外周脱羧酶抑制剂——卡比多巴单胺氧化酶B抑制剂——司来吉兰一、拟多巴胺类药影响DA释放和再摄取药——金刚烷胺体内过程：口服后，小肠芳香族氨基酸转运体吸收。胃排空延缓、PH低、高蛋白饮食降低其生物利用度；大部分在肠、肝、其它外周组织被AADC脱羧为DA，仅1%到脑，转变为DA。直接用DA不行左旋多巴（levodopa，L-dopa）：DA的前体酪氨酸→L-dopa→DADA受体：D1类：D1、D5；D2类：D2、D3、D4。DA的消除：再摄取；被MAO或COMT代谢，经肾排出L-dopa临床应用1.治疗PD。对各型病人均可用，轻、中度疗效好，重症或年老体弱者疗效差对肌肉僵直和运动困难疗效好，对肌肉震颤差起效慢，2-3周体征改善，1-6个月后疗效最强不用于由吩噻嗪类药物引起的帕金森综合征2.治疗肝昏迷肝脏功能受损→苯乙胺、酪胺↑→脑内假性神经递质苯乙醇胺、羟苯乙胺↑→CNS功能紊乱-肝昏迷L-dopa在中枢转化为DA、NA，对抗伪递质的作用L-dopa不良反应1、胃肠道反应：外周DA刺激胃肠道；DA刺激延髓催吐化学感受区D2受体2、心血管反应：体位性低血压：外周DA抑制NA释放；舒张血管。心律失常：DA作用于心脏受体。一、早期反应1、运动过多症：DA受体过度兴奋，2年达90%。2、症状波动：开-关反应防治：AADC抑制药、DA受体激动药、MAO抑制药，改变用药方法。3、精神症状：精神错乱、幻觉、抑郁等，可用氯氮平治疗。二、长期反应L-dopa药物相互作用：1．维生素B6：L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，减少其进入脑循环，减轻其疗效、加重不良反应2．某些抗精神病药和降压药：吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存引起药源性帕金森氏综合征。因拮抗L-dopa作用，不能合用3.抗抑郁药能加重L-dopa的直立性低血压1、AADC抑制药不易透过BBB。选择性抑制外周AADC。与L-dopa合用，减少后者在外周脱羧，更多进入黑质、纹状体，提高疗效、减少不良反应。卡比多巴*左旋多巴的增效药卡比多巴：L-dopa（1：4或1：10）合用，使L-dopa最适有效量比单独用时减少75%。但卡比多巴单独应用无效。2、MAO-B抑制药司来吉兰选择性抑制MAO-B，增加L-dopa疗效，减少副作用，消除“开-关反应”。大剂量也可抑制MAO-A，使外周NA聚集，引起高血压危象。MAO：A：肠道，代谢外周单胺类物质B：黑质-纹状体，代谢DA。左旋多巴的增效药3、COMT抑制药降低L-dopa的降解、又减少其代谢L-dopa生成的3-OMD（3-O-甲基多巴）对L-dopa转运入脑的竞争性抑制作用。提高L-dopa的生物利用度。硝替卡朋：不易通过BBB，不影响脑内COMT。托卡朋：同时抑制外周和中枢的COMT。有肝损害。左旋多巴的增效药D2类受体强激动剂，对外周DA受体、α-R有弱激动作用。*多巴胺受体激动剂长期用L-dopa疗效减弱。DA-R激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效激动黑质-纹状体D2受体，提高L-dopa疗效。激动结节漏斗处DA-R，减少催乳素和生长激素释放溴隐亭：溴隐亭临床应用1.治疗PD：对伴有明显“开关现象”或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善症状2.用于产后停乳和催乳素分泌过多症3.治疗肢端肥大症。不良反应较多见。*促进DA释放药特点：显效快，作用持续时间短（6-8周）；对肌肉强直、震颤和运动障碍缓解作用较强。抗PD作用机理：促进L-dopa进入脑循环，增加DA合成、释放，抑制DA再摄取，对DA受体有一定的直接兴奋作用。有部分抗胆碱作用。金刚烷胺（amantadine)早期用于抗病毒作用机理阻断中枢胆碱R，减弱纹状体中Ach作用。外周作用弱。二、中枢抗胆碱药苯海索（安坦）临床应用1、轻度帕金森氏病2、不能耐受左旋多巴的病人3、和左旋多巴合用——协同4、治疗抗精神病药引起帕金森综合征老年性痴呆症的药物治疗AD是一种中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为痴呆综合征,出现记忆丧失，进行性智能减退,最终产生严重痴呆。由于阿尔茨海默病病程迁延，呈进行性加重并伴随有记忆力严重衰退、性格变化、情绪倒错，甚至产生错觉和幻觉等精神病症状.老年性痴呆症（AD）简介一、发病机制的研究进展老年痴呆症与老化有关，但与正常老化又有本质区别。其发病机制尚未完全明了，患者尸检显示脑组织委缩，特别是海马和前脑基底部神经元缺失。最具特征的两大病理改变是细胞外淀粉样蛋白沉淀和神经原内纤维缠结（细胞交联）。主要发病原因：脑中胆碱能神经元相对选择性丢失退变，乙酰胆碱和胆碱受体减少一、胆碱脂酶抑制药1、他克林体内过程：个体差异大；脂溶性高，易透过BBB，体内分布广泛；肝脏代谢。药理作用：抑制胆碱脂酶；直接激动M和N受体，主要对M受体；促进Ach的释放；促进脑组织对葡萄糖的利用改善学习记忆功能。FDA批准的第一个抗AD药物。一、胆碱脂酶抑制药1、他克林临床应用：多与卵磷脂合用治疗AD。不良反应：主要是肝毒性；胃肠道反应大剂量：胆碱综合征多奈哌齐药理作用：对中枢的AchE有更高的选择性，半衰期较长；能改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能。具有剂量小，毒性低和价廉等优点。石杉碱甲(哈伯因)：为强效可逆AchE抑制剂，有很强的拟胆碱作用，增加神经递质传递。改善记忆和认知功能良好。二.M胆碱受体激动剂：占诺美林为M1-R激动药，对其它M受体作用弱，易透过BBB，是目前发现的选择性最高的M1-R激动剂。口服剂量即可明显改善AD患者的认知功能和行为能力。三.NMDA受体非竞争性拮抗药美金刚谷氨酸NMDA受体非竞争性拮抗药，与受体上的环苯己哌啶结合位点结合。Glu病理量释放时，减少其神经毒性作用；Glu释放过少时，可改善记忆过程中所需Glu的传递。可显著改善中、重度患者的动作能力、认知能力和社会行为。与AchE抑制药合用效果好。四、一些非特异性辅助药物1、扩张脑血管、改善脑循环的药物：↑脑循环药：扩张脑血管→↑血流→↑血、氧供应2、亲智能和改善脑功能药：亲智能药物可促进大脑皮层细胞的代谢,改善脑血流量,增加氨基酸及葡萄糖的吸收利用3、神经细胞生长因子增强剂：提高受损害或退化神经原中神经营养因子水平来增4、中药5、其他：抗氧化剂、雌激素、βΑ4淀粉样蛋白生成抑制剂等研究活跃三、临床治疗原则1.老年人肝肾功能差，因此起始剂量应小，增加剂量应慢且间隙要长。2.老年人往往有多种疾病，常同时服用多种药，应注意药物的相互作用。3.某些镇静、催眠药会使老年人记忆减退，增加摔倒的可能、甚至可抑制呼吸。4.老年人对锥体外系副作用药物特别敏感。复习:1.抗PD的药物分类。左旋多巴的药代特征和药理作用。2.为什么卡比多巴能够增加左旋多巴的疗效。3.治疗AD的药物分类。他克林的作用机制。