稳定性冠心病患者降脂治疗[2]

冠心病患者的降脂治疗策略首都医科大学附属北京友谊医院心脏中心南芳一、什么是血脂代谢异常?什么是血脂？血脂胆固醇甘油三酯类脂游离脂肪酸（TC)（TG）（磷脂、糖脂固醇、类固醇）什么是血脂？血液中的血脂------脂蛋白形式胆固醇磷脂载脂蛋白胆固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL血脂不溶于水,以脂蛋白的形式运输：血脂+载脂蛋白=脂蛋白外壳:载脂蛋白、游离胆固醇、磷脂核：胆固醇酯、甘油三脂脂蛋白的大小（超速离心法）0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度(g/ml)直径(nm)VLDL510IDLVLDL极低密度脂蛋白HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a)中间密度脂蛋白低密度脂蛋白（sLDL）脂蛋白(a)高密度脂蛋白LDL-C升高危害最大LDL-C将胆固醇从肝脏转运到动脉壁促使胆固醇在动脉壁内沉积促进动脉粥样硬化的发生增加心脑血管病的危险（坏胆固醇）HDL-C将胆固醇转运到肝脏进行降解防止动脉粥样硬化的发生降低心脑血管病危险（好胆固醇）甘油三酯近年来的研究表明，高甘油三酯血症可导致sLDL-C增多和HDL的降低，这一脂质三联征称致动脉粥增硬化脂蛋白谱，是冠心病新的脂质危险因素，初步肯定了富含TG的脂蛋白间接致冠心病的危险性。极度升高引起急性胰腺炎乳糜微粒富含甘油三酯脂蛋白极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白什么是血脂异常？什么是血脂代谢异常？血脂代谢异常指血浆中胆固醇和/或甘油三酯升高和/或HDL-C降低,俗称高脂血症。甲状腺功能低下（胆固醇高）糖尿病（甘油三酯高）慢性肾病和肾病综合征（胆固醇高）阻塞性肝胆疾患（胆固醇高）胰腺炎（甘油三酯高）乙醇中毒（甘油三酯高）特发性高血钙退行球蛋白血症(多发性骨髓瘤,红斑狼苍等)口服避孕药血脂异常病因原发性血脂异常：遗传基因缺陷、环境因素继发性血脂异常：血脂从哪里来？胆固醇内源性：肝脏合成（主要）外源性：食物中饱和脂肪酸和胆固醇（动物内脏、蛋黄、奶油、肉类）甘油三酯：合成部位：肝脏、脂肪组织、小肠原料：食物中淀粉、脂肪二、血脂异常的危害------致动脉粥样硬化动脉粥样硬化的危险因素可改变的因素血脂异常吸烟高血压糖尿病不可改变的因素•年龄男性≥45岁女性≥55岁•性别（男性）•遗传早发心血管病家族史内皮功能失调从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂•卒中•TIA•心肌梗死•心绞痛•高血压•肾衰•周围动脉病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S动脉粥样硬化：全身性、进展性疾病0255075100125150GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.10年冠心病死亡率(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)•多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%胆固醇与冠心病的相关性1501251007550250ESC2010报告欧洲经验：心血管病可防可控研究发现，CVD死亡率下降40%归功于胆固醇管理北京冠心病死亡显著增加，77％源于胆固醇水平的增高-1000010002000增加了1822例死亡危险因素的增加胆固醇77%糖尿病19%BMI4%吸烟1%20001984CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244IMPACTModel分析：1984-1999年北京冠心病死亡变化治疗药物与血运重建的干预预防推迟了642例死亡中国血脂异常人群已达到1.6亿！三、调脂治疗——首要目标降低LDL-C治疗性生活方式改变(TLC)的基本要素*反式脂肪酸升高LDL-C，不宜多摄入。氢化植物油，可延长食品的销售期。酥饼，油炸食物，快餐、人造黄油。要素建议使LDL-C增加的营养素：饱和脂肪酸*膳食胆固醇＜总热量的7％＜200mg/日能够降低LDL-C的膳食成分植物固醇可溶性纤维素2克/日10－25克/日总热量调节到能够保持理想的体重或能够预防体重增加体力活动包括足够的中等强度锻炼，每天至少消耗200k热量系统分析30年间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果:1.他汀类药物组（13个试验）2.烟酸类药物组（2个试验）3.贝特类药物组（12个试验）4.胆酸鳌合剂类药物组（8个试验）5.n-3脂肪酸类药物组（3个试验）6.激素类药物组（8个试验）7.饮食控制治疗组（16个试验）共计6３个临床试验，涉及１７万余名受试者。（ArteriosclerThrombVascBiol1999；19：187）早期降脂药物临床研究汇总分析荟萃分析的结果（１）他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应;（２）只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低;（３）只有他汀类组能显著降低总死亡率.他汀问世逾20年来，一系列大型临床试验及无数患者的临床应用数据见证了其为降低人类心血管疾病（CVD）风险所立下的卓越功勋，也奠定了他汀在CVD防治中的基石地位。纵观NCEPATP演变：CHD患者的LDL-C达标值lowerandlowerNCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239ATPIIATPIII更新ATPIATPIII1993200119882004着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者CHD患者，LDL-C≤100mg/dLCHD患者，如基线LDL-C100mg/dL,可选择使LDL-C70mg/dL为什么对CHD患者，指南推荐的LDL-C目标值越来越低？•临床终点的循证证据•动脉粥样硬化的病理生理机制5070901101301501701904SLIPIDCAREHPS研究开始和结束时的LDL-C水平(mg/dL)辛伐20-40mg普伐40mg普伐40mg辛伐40mg8.7%10.2%12.3%19.0%他汀组事件发生率*27%24%24%34%相对风险降低**引用的终点（非主要终点）:4SandTNT=冠心病死亡、非致命性心梗、心脏复苏;LIPID,CARE,andHPS=冠心病死亡和非致命性心梗.ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDiseaseStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001-1009;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22.他汀vs.安慰剂早期安慰剂对照研究均显示：他汀对稳定性冠心病患者获益确切降LDL-C：他汀与冠心病一级预防0LDL-C(mg/dL)CHDevents(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-P阿托伐他汀普伐他汀安慰剂洛伐他汀AdaptedfromO’KeefeJHetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-2146;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.AT=atorvastatin;LO=lovastatin;P=placebo;PR=pravastatin.LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210CHDevents(%)51015202530y=0.1629x4.6776R2=0.9029P.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UC辛伐他汀常规治疗0阿托伐他汀普伐他汀安慰剂ModifiedfromO’KeefeJHetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-2146;KorenMJetal.JAmCollCardiol.2004;44:1772-1779.AT=atorvastatin;P=placebo;PR=pravastatin;S=simvastatin;UC=usualcare.降LDL-C：他汀与冠心病二级预防TNT80mg其后的他汀研究，需要回答的问题：对稳定性冠心病患者，thelower,thebetter？4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S=他汀治疗P=安慰剂治疗发生CHD事件的患者比例％辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀筛查TNTLDL-C,mg/dL(mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)？开始入选1998年1月停止入选1999年11月研究结束2001年12月平均随访3年阿托伐他汀10-80mg/d（平均剂量24mg/d）常规治疗(n=800)ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228,anddataonfile,VGAthyros.有冠心病的高胆固醇血症患者(n=1600)(经过6周低脂饮食LDL-C100mg/dL[2.59mmol/L])GREACE研究：针对CHD患者，在希腊进行的独立研究主要终点：总死亡率、冠心病死亡率、冠心病病残率（非致死性心梗、不稳定性心绞痛、PTCA/CABG、充血性心衰）、脑卒中ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭脑卒中阿托伐他汀24mg：降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100TNT研究：阿托伐他汀积极治疗，CHD患者是否获益更多？中位随访时间4.9年N=10001阿托伐他汀80mg/天阿托伐他汀10mg/天•有CHD病史•LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)•TG600mg/dL(6.8mmol/L)随机、双盲到首次发生严重心血管事件的时间：冠心病死亡与操作无关的非致死性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中主要终点患者群ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352阿托伐他汀积极治疗将LDL-C降得更低，进一步降低事件风险主要心血管事件累积发生率％相对危险降低22％*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性脑卒中时间(年)LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)HR=0.78