口服降糖药&新型药物

口服降糖药物&新型药物目录一、治疗指南二、口服降糖药分类三、新型药物口服降糖药对糖尿病治疗的意义在2型糖尿病人中，仅有15%~30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192.选择降糖药物应注意的事项使用口服药前提：患者须有较好的分泌胰岛素功能，只是相对不足而已。肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择。联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物。口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗。三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估。严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案。中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.糖尿病治疗药物学上的里程碑•磺脲类1957•相继问世二代、三代磺脲类•餐时血糖调节剂瑞格列奈1997•那格列奈2000•双胍类1957•α-糖苷酶抑制剂1990•噻唑烷二酮类1997•GLP-1类似物2006•DPP—IV抑制剂2007口服降糖药（年）朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.1:1-2.目录一、治疗指南二、口服降糖药分类三、新型药物口服降糖药物（oralantidiabetesdrugs，OAD）–双胍类–噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）–a-糖苷酶抑制剂–促泌剂：磺脲类、格列萘类葡萄糖胰岛素III脂肪组织肝脏胰腺肌肉小肠碳水化合物胃磺脲类和格列奈类双胍类Ref:AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.噻唑烷二酮类药物口服降糖药的主要作用位点-糖苷酶抑制剂双胍类药物(Biguanides)双胍类药物作用机制：1、抑制肝糖异生，减少肝糖输出，降低基础血糖2、增加外周组织对胰岛素的敏感性3、增加骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化，降低餐后血糖4、抑制脂肪分解、降低游离脂肪酸浓度和脂质氧化主要作用部位：肝脏代表药物商品名二甲双胍格华止（上海施贵宝）卜可（万辉双鹤）美迪康（深圳中联）君力达（北京圣永）泰白（正大天晴）苯乙双胍降糖灵苯乙双胍（phenformin，降糖灵）欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为宜。二甲双胍Metformin作用特点：1、对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显；2、轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇；3、不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关。适应症：无肝、肾损害的DM患者。用法用量：餐中服用，起始每日3次，每次250mg，最大剂量每日3-4次，每次500-750mg或遵医嘱。二甲双胍的禁忌症肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723双胍类药物不良反应消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖噻唑烷二酮类药物（TZDs）噻唑烷二酮类药物（TZDs）作用机制：1、增加组织细胞对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，增强胰岛素作用2、主要使脂肪组织葡萄糖氧化，肌肉组织葡萄糖摄取和氧化增加，使外周胰岛素水平降低，对胰岛素分泌无直接刺激作用3、改善脂质代谢主要作用部位：细胞代表药物商品名罗格列酮Rosiglitazone(由于存在引发心血管疾病风险，文迪雅2010年10月停止在中国推广)文迪雅（葛兰素史克）太罗（太极）吡格列酮Pioglitazone（201l年11月8日国家食品药品监督管理局发布第42期药品不良反应信息通报，提醒医务人员和患者关注吡格列酮可能引起膀胱癌的风险）艾汀（北京太洋）瑞彤（江苏恒瑞）卡司平（中美华东）列洛（万辉双鹤）安可妥（成都迪康）顿灵（淄博新达）贝唐宁(四川宝光)噻唑烷二酮类降低空腹及餐后血糖主要经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出适应症：无肝肾损害的T2DM不良反应：与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少风险文迪雅：增加患者心衰及骨折风险，在中国限用：2010年10月16日，中国食品药品监督管理局和卫生部联合发文，表示包括该药在内的12种同类产品仍可在中国继续使用，但新糖尿病患者或者65岁以上患者，不考虑使用；对于其他患者，必须在对于其他降糖药无法控制血糖的情况下使用。可能原因TZD的不良反应——水钠潴留•水肿患者慎用•心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测•有心衰危险的患者密切监测•心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2•心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道α-糖苷酶抑制剂(α-glycosidaseinhibitors，AGI)α-糖苷酶抑制剂(AGI)作用机制：在小肠粘膜竞争性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶，延缓葡萄糖和果糖等的吸收主要作用部位：肠道代表药物商品名阿卡波糖拜唐苹（拜耳医药）卡博平（中美华东）阿卡波糖胶囊（绿叶宝光）伏格列波糖倍欣（天津武田）米格列醇奥恬苹（四川维奥）α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---阿卡波糖特点：抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收；减轻餐后高血糖；单独应用不引起低血糖；不增加体重。临床应用：进餐时服药；以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量。起始每次25-50mg（阿卡波糖），最大剂量每次100mg（阿卡波糖）或遵医嘱。主要不良反应：消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728α-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症•有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）•肝、肾功能损害者•妊娠期和哺乳期•对此药呈过敏反应者•18岁以下糖尿病患者慎用•严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:200.胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪50年代开始用于临床20世纪60年代开始用于临床20世纪90年代初期用于临床20世纪90年代后期开始用于临床甲苯磺丁脲氯磺丙脲格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂瑞格列奈那格列奈磺脲类(sullfonylureas，SUs)作用机制：促进胰岛β细胞分泌胰岛素主要作用部位：胰腺代表药物商品名第二代磺脲格列苯脲优降糖（太洋药业等50～70家）格列赫素片（德国赫素）格列齐特达美康（法国施维雅）格列吡嗪美吡达（海南赞邦）瑞易宁（辉瑞）迪沙片（威海迪沙）唐贝克（康恩贝）格列喹酮糖适平（万辉双鹤）第三代磺脲格列美脲亚莫利（赛诺菲－安万特）佑苏（扬子江）万苏平（江苏万邦）佳和洛（山东新华）磺脲类促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+磺脲类药物作用机理作用机理：刺激胰岛β细胞分泌胰岛素与β细胞膜上的SU受体特异性结合抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，β细胞去极化，改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子内流增加，β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193格列齐特（Gliclazide，达美康®）为中效磺脲类降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者，一日服用2次即可朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.格列吡嗪（Glipizide，美吡达®）吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列本脲。应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列吡嗪控释片（GlipizideXL，瑞易宁®）是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。每日一次，剂量为5～20mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。降糖作用与速效格列吡嗪相似。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列喹酮（Gliquidone，糖适平®）迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.格列美脲（Glimepiride，亚莫利®）对β细胞KATP通道的选择性更强。不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药，剂量范围1～8mg。低血糖发生率低于格列本脲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖——老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.格列奈类作用机制：促进胰岛β细胞分泌胰岛素主要作用部位：胰腺代表药物商品名瑞格列奈苯甲酸衍生物诺和龙（诺和诺德）孚来迪（江苏豪森）那格列奈苯甲氨酸衍生物唐力（北京诺华）唐瑞（江苏恒瑞）贝加(正大天晴)瑞格列奈治疗方案：单一疗法联合其他口服药治疗用法用量：药片规格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始剂量：未使用过口服药：每餐前0.5mg使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg1-2周可见最大药效甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®）与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌。口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值，半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌。进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小。主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出。老年及肾功能不全患者可以安全使用。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719那格列奈D-苯丙氨酸衍生物刺激ß细胞分