肿瘤标志物的临床应用

肿瘤标志物的临床应用概述癌症对人类健康和生命的威胁很大。它和心血管疾患一起，已成为医学上的两大难关。全世界52亿人口中，每年约有700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症，几乎每6秒钟就有一名癌症患者死亡。近年来，我国癌症的发病率呈上升趋势，恶性肿瘤居城市人口死因的首位。随着医学的进步和发展，诊断方法不断进步可以使大约80-90%的癌症得到确诊，而且，1／3的癌症患者能在早期发现。世界卫生组织作出的最新权威性结论：癌症患者如果能早期发现，治愈率可达80％以上。因此，早期肿瘤诊断已成为全世界医务人员长期以来极尽全力研究的热门课题。2008年城乡居民前十位疾病死亡率及死亡原因构成顺位城市农村死亡原因(ICD-10)死亡专率(1/10万)构成(%)死亡原因(ICD-10)死亡专率(1/10万)构成(%)1恶性肿瘤166.9727.12恶性肿瘤156.7325.392心脏病121.0019.65脑血管病134.1621.733脑血管病120.7919.62呼吸系病104.2016.884呼吸系病73.0211.86心脏病87.1014.115损伤及中毒31.265.08损伤及中毒53.028.596内分泌营养和代谢疾病21.093.43消化系病16.332.657消化系病17.602.86内分泌营养和代谢疾病11.051.798泌尿生殖系病6.971.13泌尿生殖系病5.700.929神经系病6.341.03神经系病4.350.7010精神障碍3.690.60精神障碍4.270.69十种死因合计92.36十种死因合计93.462008年我国卫生事业发展统计公报卫生部统计信息中心肿瘤检查的方法１、病理学的确证结果（金标准）脱落细胞学，穿刺细胞学，组织细胞学２、影像学的大体检测超声影像，普通放射CT,MRI,PECT３、实验室的肿瘤标志物检验方法及应用肿瘤标志物的定义肿瘤标志物（TumorMarker，TM）：是由肿瘤细胞产生的，存在于细胞、组织或体液中，能用化学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在、能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。理想的肿瘤标志物的特点：(1)敏感性高，能早期测出所有肿瘤患者；(2)特异性好，鉴别肿瘤和非肿瘤患者应100％准确；(3)有器官特异性，能对肿瘤定位；(4)血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断预后；(5)半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移；然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。肿瘤标志物的临床应用高危人群的筛查有症状者的辅助诊断癌症的临床阶段的分期疾病进程的预后指标评估治疗方案有效性判断癌症是否复发治疗应答的监测高危人群中恶性肿瘤的早期检测有一些标志物对高危人群的普查很有意义，特别是有肿瘤家族史和有症状患者肿瘤发病率较高AFP—肝硬化、肝癌PSA—大于50岁的前列腺腺瘤患者降钙素—疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过这类癌患者定位TM基本上不能对肿瘤定位极少数TM如前列腺特异性抗原（PSA），甲状腺球蛋白等具器官特异性，但不是肿瘤特异性。确诊通常不能进行确诊因为TM无足够的肿瘤特异性。分期大多数TM与疾病分期有关联浓度与肿瘤大小通常存在关联但并不能以TM浓度精确指示各期肿瘤，不能根据个体测得值来判断肿瘤大小因为各期肿瘤的TM浓度范围极广，且互相重叠。治疗监测、分析病程、评估疗效TM的基础水平：个体初次诊断测得的肿瘤标志物作为可作为本人治疗后检测的基础水平，与后期检测值相对照，判断疗效。这是TM的最重要的应用价值,能明确外科治疗、放射治疗或者化疗是否有效。合适的肿瘤标志物的选择可以反映肿瘤的残余量，这种定量关系十分重要，如Rustin报道应用HCG监测绒毛膜上皮细胞癌的疗效/检测抗药性和推断何时停止治疗的良好时机等应用。治疗完成后的肿瘤标志物浓度下降可用于初步评估残留肿瘤组织和肿瘤完全消除的程度。治疗监测、分析病程、评估疗效TM评价治疗有效性方案（Beastall,1991)无效：TM浓度与治疗前相比下降50%改善：TM浓度与治疗前相比下降50%有效：TM浓度与治疗前相比下降90%显效：TM浓度下降至临界值以下治疗检测疗效监测治疗后标志物的浓度变化与疗效、预后有一定的相关性:①肿瘤标志物浓度术前升高而于术后下降或降至正常参考水平以下，提示冶疗有效，预后良好;②肿瘤标志物浓度不下降或下降很少：提示肿瘤切除不完全有残留肿瘤或肿瘤转移或存在多发性肿瘤;③肿瘤彻底切除或影像检查未发现残余肿瘤，但肿瘤标志物未下降到健康对照组的参考水平范围内，预示治疗无效。④肿瘤标志物浓度下降,但过一段时间(约数月)后又重新上升，提示肿瘤复发或转移,预后差。肿瘤复发的早期检测、监测转移，确定不知来源的转移肿瘤的原发肿瘤TM浓度是外科手术切除后非侵入性监测指标，手术后肿瘤标志物浓度正常，再增高预示肿瘤复发;增高速度预示肿瘤进展或转移情况。1.如肿瘤标志物浓度维持在低水平或正常范围内，其他非侵入性或昂贵的检查(如CT、MRI、PET/CT)都是多余。2.如肿瘤标志物浓度升高，则有必要进行上述检查。3.如能准确测定肿瘤标志物，近50%病例，浓度将比其他检查至少早8～10个月预示肿瘤的进展。但在多数恶性肿瘤病例中，对疾病发展早期认知与治疗的不可行性之间存在着不一致问题。判断预后检测TM另一重要的特性就是预测价值，通常基础水平越高，越可能处于癌症晚期，预后较差，基础水平正常或仅轻微升高，预示着极有可能肿瘤不再复发、复发时间延长或存活时间长。如术前血清CEA和CA15-3水平与肿瘤大小、淋巴结状态、组织分级同为乳腺癌的独立预后因素。影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素1．肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目：肿瘤越大细胞越多，肿瘤标志物的浓度越高。2．肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度：肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越快，血液循环中肿瘤标志物的浓度越高。3．肿瘤组织的血液供应好坏：若血液供应差，血液循环中肿瘤标志物的浓度低。4．肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度：肿瘤细胞坏死后，释放出大量肿瘤标志物，使肿瘤局部和血液中肿瘤标志物的浓度升高。5．肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期：肿瘤细胞分化程度越差，恶性程度越高，越晚期，产生的肿瘤标志物越多。6．肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物：有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物，则在血液和体液中就检测不到。7．肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度：若肝、肾功能差，排泄速度慢，则肿瘤标志物在体内可异常升高。甲胎蛋白AFP（alpha-fetoprotein）1胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，电泳时位于白蛋白和α1球蛋白之间，胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清中含量甚微。１、甲胎蛋白(AFP)：正常人血清AFP值为10～30μg/L。在我国60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值原发性肝癌诊断：凡AFP500μg/L持续1个月或AFP200μg/L持续2个月（排除妊娠、肝炎、生殖腺胚胎瘤）可诊断为肝癌。低浓度（50～200μg/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100％AFP1、主要相关肿瘤：肝细胞癌和生殖细胞癌。２、其它相关肿瘤：卵巢畸胎瘤、胃癌、胆道癌、胰腺癌等。３、其他影响因素：良性疾病包括肝炎、肝硬化、肠炎以及遗传性酪氨酸血症等会升高；怀孕时也可一时性升高。在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400μg/L。3.6～5.2％的胆管上皮癌、84％以上的肝母细胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。良性病变中的AFP升高升高一般是散在的和暂时的肝炎病人，10％升高，水平50μg/L；肝硬化病人，30％升高，水平500μg/L；疗效观察和预后的评估若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短原发性肝癌在治疗过程中，如AFP含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳癌胚抗原CEA（carcinoembryonicantigen）2是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤中也可出现表达，并分泌于体液中。成人血清含量极低(5μg/L，如吸烟者为15-20μg/L，6．5％可达20-40μg/L)。CEAl965年被发现时，认为是结肠癌的标志物(60%-90％患者升高)，但以后发现胰腺癌(80%)、胃癌(60％)、肺癌(75％)和乳腺癌(60％)也有较高表CEA１、主要相关肿瘤：广谱的肿瘤标志物。２、其它相关肿瘤：常见于肺癌、大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等。３、其他影响因素：吸烟者假阳性较多，妊娠期妇女和心血管疾病、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病患者中约有15%~53%的血清CEA也会升高。临床意义恶性肿瘤的辅助诊断：CEA在中晚期肿瘤中的灵敏度胰腺癌88～91％肺癌76％结肠癌73％乳腺癌和卵巢癌73％膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高CEA的局限性只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查疗效和预后的评估（主要作用）术前CEA水平正常的患者手术治愈率高，术后不易复发若术前CEA已升高者，则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前10周～13个月，CEA就有可能开始升高，CEA浓度变化随病情进展而升高伴CEA升高的良性疾病吸烟者溃疡性结肠炎胰腺炎结肠息肉CA125：最初认为是卵巢癌特异的，但深入研究，它也是一种广谱的标志物。正常值以35U／ml为界，82．2％卵巢癌、58％胰腺癌、32％肺癌，及其他非妇科肿瘤皆有不同程度的升高，但作为卵巢癌的辅助诊断是个重要的标志物，与病程有关。糖类抗原12-5（CA125）正常人血清中CA125的临界值为35U/mlCA125的半衰期仅4.8天，在血中很快代谢，所测即时结果能反映肿瘤近期的变化状态CA-125１、主要相关肿瘤：卵巢癌２、其它相关肿瘤：肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃肠道恶性肿瘤、子宫癌。３、其他影响因素：女性盆腔炎、子宫内膜异位、行经期、卵巢囊肿、子宫肌瘤、慢性肝炎、胰腺炎、胆囊炎、肺炎等会升高。CA125的临床应用卵巢癌的辅助诊断（有较大的临床价值）一般超过100U/ml）。观察病情及预测预后（敏感度高）血清CA125升高（或降低）2倍的患者中大于80%的病例为病情进展（或消退）早期复发的监测:75%的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA125的水平就已升高（二）糖类抗原19-9（CA199）CA19-9是胰腺、胃和肠癌的标记物。正常人群血清CA19-9阳性的临界值为37U/mlCA-1991、主要相关肿瘤：胰腺癌、胆管癌、结直肠癌。2、其它相关肿瘤：肝癌、胆囊癌、胆管癌等。3、其他影响因素：很多消化系统的良性疾病患者中也有升高，据报道又近10%的胰腺炎患者血清CA19-9有中等度升高。是胰腺癌诊断较好的指标，还可用于胃肠癌的检测和筛选。癌组织中的浓度要高于正常组织或炎性组织；伴有黄疸的良性疾病患者也可出现CA19-9升高，但一般不120U/ml，经临床处理后可恢复到正常值范围。CA19-9的临床应用诊断--可以作为胰腺和胆管癌较好的标志物用于临床，胰腺癌的阳性率可达70%~92%，胆管癌为66.7%--对胃癌、肝癌和结直肠癌的阳