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常用口服降糖药糖尿病是多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和或作用缺陷所引起的。糖尿病定义流行病学1980年，糖尿病的患病率为0.67%。2010年中国国家疾病控制中心和中华医学会内分泌学分会调查了中国18岁以上人群糖尿病的患病情况，应用WHO1999年的诊断标准显示糖尿病患病率为9.7%。2013年我国慢性病及其危险因素监测显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%2020/6/143我们需要了解几个概念1.胰岛素是什么？胰岛素是由胰岛β细胞分泌的，受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素是机体内唯一降糖的激素。而生糖的激素有很多？生长激素、肾上腺素、甲状腺素等等2020/6/144胰岛素的作用如一把钥匙，打开了利用葡萄糖的大门。葡萄糖进入人体内，需要胰岛素介导，才能形成我们日常所需的能量，或合成肝糖原、脂肪。没有胰岛素，葡萄糖因无法利用而在体内升高。2020/6/145胰岛素的分泌规律：正常成人每日胰岛素分泌量为40～50单位,其中包括基础胰岛素和刺激后胰岛素。基础胰岛素:是在无外源刺激下、空腹状态分泌的胰岛素,正常人约0.5～1单位/小时。基础胰岛素分泌与进食无关。低血糖时停止分泌。人体的自我保护功能。餐后胰岛素:分泌有两个时相。糖负荷后后0.5～1.0分钟血浆胰岛素水平急剧上升(胰岛素β细胞将存储的胰岛素快速释放)，持续5-10分钟，称为第一时相；然后高血糖持续存在，胰岛素β细胞再分泌重新合成的胰岛素，称为第二时相。2020/6/146胰岛素抵抗：30年代，人们发现，给糖尿病人注射相同剂量的胰岛素，有的病人血糖明显下降，而另一些病人则效果不明显；50年代研究发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗的概念。胰岛素抵抗就是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。2020/6/147糖尿病是什么发展的遗传、环境、生活方式等多种因素导致胰岛素抵抗，也就是身体对胰岛素不敏感了，为了是血糖保持正常，需要更多的胰岛素来完成降糖的任务，所以胰岛不得不拼命的工作，分泌更多的胰岛素，这个阶段血糖是正常的，而血中的胰岛素是高水平的。这个阶段没有控制好，胰岛素抵抗持续加重，无论胰腺如何努力工作，分泌的胰岛素也满足不了需要，使得胰岛素的高分泌由代偿走向失代偿，分泌的胰岛素逐渐的减少，不能满足人体各种状态的需要，血糖开始升高。也就是糖尿病前期。这个阶段如果还不注意，那么最终胰岛不堪重负就会发展为糖尿病2020/6/148简单来说热量摄入过多、消耗太少－基本条件胰岛素和升糖激素不正常－必要条件胰岛素和升糖激素正常的人，吃的糖和饭再多，也不会患糖尿病；只有吃得多、消耗少＋胰岛素与升糖激素不正常，才会患糖尿病！2020/6/149疾病分类•1型糖尿病•2型糖尿病•妊娠期糖尿病•继发性糖尿病1型糖尿病特点青少年多见发病较急，症状明显容易发生急性酮症酸中毒多为免疫介导发生口服药治疗无效需终身胰岛素治疗2型糖尿病的特点•成年人多见，但目前有年轻化趋势•起病缓慢，症状常不明显多为遗传因素加不良生活方式引起•初期口服药治疗有效•妊娠糖尿病妊娠糖尿病是指妇女在怀孕期间患上的糖尿病。患者在妊娠之后糖尿病自动消失。妊娠糖尿病更容易发生在肥胖和高龄产妇。有将近30%的妊娠糖尿病妇女以后可能发展为2型糖尿病。治疗只能选择胰岛素。长效地特胰岛素、门冬胰岛素。二甲双胍、格列本脲。糖尿病的治疗原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化。治疗目标：使血糖达到或接近正常水平，纠正代谢紊乱，消除糖尿病症状，防止或延缓并发症。方案：“五辆马车”饮食、运动、糖尿病教育、自我血糖血测、药物降糖药物口服降糖药物GLP-1受体激动剂胰岛素口服降糖药物分类双胍类α-糖苷酶抑制剂磺酰脲类格列奈类噻唑烷二酮类DPP-VI抑制剂SGLT2抑制剂2020/6/141920各类口服降糖药物作用机理糖苷酶抑制剂延缓肠道碳水化合物吸收噻唑烷二酮类增加骨骼肌细胞摄取葡萄糖，减少脂肪组织中的脂肪分解磺脲类促进胰岛细胞分泌胰岛素格列奈类促进胰岛细胞分泌胰岛素一、双胍类药物：二甲双胍、苯乙双胍许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。作用机制：通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖双胍类作用特点：降低糖尿病患者的血糖对正常人的空腹血糖无影响，但可降餐后血糖。对胰岛功能丧失者仍有效适应症：轻症糖尿病患者，尤其适用于肥胖及单用饮食控制无效者。二甲双胍降糖外的作用（1）二甲双胍对多囊卵巢综合征（PCOS）的治疗作用多年的临床应用证实二甲双胍可以改善胰岛素抵抗，恢复卵巢的功能，调整月经，降低雄激素水平，从而改善高雄激素血症引起的临床症状并增加妊娠率（2）二甲双胍对肥胖症的影响二甲双胍通过改善胰岛素抵抗达到减轻体重的目的。（3）二甲双胍与肿瘤二甲双胍可改善高胰岛素血症，有助于减少肿瘤的风险。2020/6/1423双胍类不良反应：乳酸性酸血症苯乙双胍（70年后弃用）二甲双胍一方面可以增加乳酸生成，另一方面阻止乳酸进一步代谢，在缺氧、酮症酸中毒、感染、重大手术、心功能较差的情况下停用，应用造影剂前后48小时停用。胃肠道反应双胍类禁用于：血肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL或肾小球滤过率60ml/min/1.73m2肝功能不全严重感染缺氧或接受大手术的患者中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南征求意见稿.2013.盐酸二甲双胍片0.25g二甲双胍缓释片（泰白）0.5g盐酸二甲双胍片（格华止）0.85g二甲双胍肠溶片qdbidtid最佳剂量：1.0gbid2020/6/1426二、α-糖苷酶抑制剂作用机制：通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。阻止肠道对多糖的吸收和利用，一般不会引起低血糖反应。主要不良反应为腹胀、排气多等，一般服用3～4周后可自行缓解。胃肠道有病变者不宜服用。患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。α-糖苷酶抑制剂此类药物适用于１型、２型糖尿病患者。下列糖尿病患者不宜使用：1、18岁以下的糖尿病患者；2、孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；3、有严重肝、肾功能损害的糖尿病患者；4、伴有酮症酸中毒或重症感染的糖尿病患者。阿卡波糖为什么一定要在吃饭时与第一口饭嚼服阿卡波糖片只有和饭一起吃才能在食物进入小肠的同时起效，抑制食物中葡萄糖的降解和吸收，达到最好的降糖效果。服药时建议嚼服，这样可以促进药物在肠道的分解吸收，起效更快饭后服药，食物已经先一步到达小肠，葡萄糖已经被吸收，这个时候再吃阿卡波糖就不能起到很好的控制血糖的作用了。所以使用阿卡波糖控制血糖的患者需要注意：阿卡波糖一定要在吃饭时与第一口饭嚼服，这样降糖效果最好。阿卡波糖片（卡博平）50mg早中晚阿卡波糖片（拜糖平）0.1g早中晚2020/6/1429三、（1）磺酰脲类第一代甲磺丁脲（tolbutamide）氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glibenclamide）格列吡嗪(glipizide)格列美脲(glimepride)第二代格列齐特(gliclazipe)格列喹酮(gliquidone)第三代宋滇平,胡睿婷.磺脲类药物的低血糖风险[J].药品评价.2012,9(4):28-32.杨文英.磺脲类应用专家共识[J].中华内分泌杂志,2004,20(4):4a1-4.磺酰脲类作用机制：刺激胰岛素β细胞释放胰岛素特点：对胰岛功能丧失者（1型糖尿病和胰腺切除）无效对正常人及糖尿病患者均有降糖作用磺酰脲类不适合于以下情况：1、1型糖尿病。2、妊娠及哺乳期。3、严重肝、肾功能不全。轻度肾功能不全只能使用格列喹酮、瑞格列奈，不能使用其他磺脲类降糖药。4、糖尿病病人发生严重感染、急性心肌梗死、严重创伤及手术期间。5、糖尿病发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒或高渗性昏迷期间。磺酰脲类适合服用磺脲类降糖药治疗的患者：1、经饮食和运动治疗，血糖控制仍不好的患者。2、有一定胰岛素分泌的2型糖尿病患者。3、体重正常或者偏轻的患者。不良反应：1.低血糖症。2.体重增加。3.其它，如消化道反应、皮肤过敏反应、血细胞减少、头晕、视力模糊、身体平衡功能发生障碍等神经系统反应。药物过量→持久的低血糖(氯磺丙脲、格列本脲）磺酰脲类2020/6/1435常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间格列本脲2.5~15mg1~3次餐前30分钟格列吡嗪2.5~30mg1~3次餐前半小时格列吡嗪控释片5~20mg1次早餐时格列齐特80~320mg1~3次餐前格列齐特缓释片30~120mg1次早餐时格列喹酮30~180mg1~3次餐前半小时格列美脲1~8mg1次早餐前或餐时服三、（2）格列奈类瑞格列奈是第一个餐时血糖调节药。非磺酰脲类口服降糖药，但作用机制同磺酰脲类。主要用于治疗2型糖尿病。低血糖发生率较磺酰脲类低；不易致过敏反应。格列奈类适用于２型糖尿病患者。但下列患者禁用：1、并发糖尿病酮症酸中毒的患者；2、１型糖尿病患者；3、伴有肝肾功能严重受损的糖尿病患者；4、处于孕期或哺乳期的女性瑞格列奈（孚来迪）0.5mg瑞格列奈（诺和龙）1mg餐时服或餐前30分钟内服不进餐不用药2020/6/1438四、噻唑烷二酮类胰岛素增敏药主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。罗格列酮和吡格列酮。药理作用：1、改善胰岛素抵抗、降低高血糖2、改善脂肪代谢紊乱（TG↓TC↑HDL↑FAA↓）3、对2型糖尿病血管并发症的防治作用4、改善胰岛β细胞的功能噻唑烷二酮类TZDs的使用与骨折和心力衰竭风险增加相关心力衰竭（纽约心脏学会心功能分级Ⅱ级以上）活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物。盐酸吡格列酮30mgqd与进餐无关2020/6/1441五、DPP-VI抑制剂DPP-VI抑制剂通过抑制DPP-VI而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。GLP-1是由肠道分泌，GLP-1具有保护β细胞的作用，促进胰岛素的合成和分泌，并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化,抑制胰岛β细胞凋亡,增加胰岛β细胞数量、抑制胰岛α细胞,的分泌而降糖,还可以减轻体重、改善血管内皮而保护心脏等功能。正常人在进餐后,肠促胰素开始分泌,进而促进胰岛素分泌,以减少餐后血糖的波动。但对于2型糖尿病患者,其“肠促胰素效应”受损,主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减小,但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损,而且分泌后很快被DPP-4降解而失去活性，血浆半衰期不足2分钟。2020/6/1443GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂DPP-VI抑制剂通过调节α及β细胞功能降低血糖食物摄入胃胃肠道肠α细胞：β细胞:DPP4抑制剂胰岛素释放增加和延长GLP-1和GIP对β细胞的作用：增加和延长GLP-1对α细胞的作用:胰高血糖素分泌肠促胰素DPP-VI抑制剂目前已上市药物：西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀。适应症：适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制；不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者；不推荐用于妊娠期、哺乳期妇女和儿童。特点：单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重。DPP-VI抑制剂不良反应：常见不良反：有恶心、呕吐、咽炎、头痛、上呼吸道感染等；少见不良反应：超敏反应、血管神经水肿、肝酶升高、腹泻咳嗽等，另有研究发现沙格列汀可明显增加糖尿病患