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第二章药物治疗学第六节疾病对药物作用的影响...................................................................................................1一、肝脏疾病对药物作用的影响...........................................................................................1（一）对药动学的影响...................................................................................................11．吸收.....................................................................................................................12．分布.....................................................................................................................23．代谢.....................................................................................................................24．排泄.....................................................................................................................2（二）对药效学的影响...................................................................................................3（三）肝病患者的药物应用...........................................................................................31．慎重选用药物.....................................................................................................32．注意给药方式.....................................................................................................3二、肾脏疾病对药物作用的影响...........................................................................................4（一）影响药物肾脏排泄量的因素...............................................................................4（二）肾病时的给药方案调整.......................................................................................51．选药的注意事项.................................................................................................52．剂量调整的方法.................................................................................................6第六节疾病对药物作用的影响疾病可使机体生理状态发生一系列变化，在不同疾病情况下，药物作用可以有量上甚至质上的不同。这些疾病一方面可使药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄等发生变化，导致药动学改变；另一方面会使某些组织器官的受体数目和功能发生变化，改变机体对相应药物的敏感性，增强药物不良反应甚至是改变药物作用的性质，导致药效学的改变。因此，临床应用药物时，应考虑到疾病对药物作用的影响，通过调整给药剂量、给药间隔、持续次数及改变给药途径等方法，充分发挥药物的治疗作用，避免引起严重的不良反应。一、肝脏疾病对药物作用的影响（一）对药动学的影响肝功能障碍时，药物的吸收、分布、代谢、排泄等各环节均受到不同程度的影响。1．吸收首过效应（first-passeffect）又称第一关卡效应，即口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，大部分药物被破坏灭活再进人体循环，使进入血液循环的有效药量大大减少。当有门脉吻合或肝内血管之间形成侧支循环时，可导致口服药物直接进入体循环，降低药物原有的首过效应；在慢性或严重肝病时，由于有效肝血流量降低，也可使一些口服药物肝脏首过效应减少，生物利用度提高，血药浓度上升，如水杨酸类、利多卡因、氯丙嗪、吗啡、哌替啶、丙氧酚1、喷他佐辛、哌甲酯2、异丙肾上腺素、可乐定、维拉帕米、普萘洛尔、阿普洛尔、氯美噻唑3等。2．分布药物进入血液后，多数能不同程度地与血浆蛋白结合，肝病尤其是在严重肝功能不全时，因肝脏蛋白合成减少或血浆中脂肪酸、尿素及胆红素等内源性抑制物的蓄积，使血浆白蛋白减少，药物血浆蛋白结合率降低，原来结合率高的药物，游离型明显增加，但只在伴有药物消除减慢时肝病引起的血中游离型药物浓度的增高才可能造成毒剧反应，此时用药应谨慎，注意减量或从小剂量开始，并加强监护。低蛋白血症患者使用药物，由于扩散到组织中的药量增加，组织分布容积增大，血液中总血药浓度降低，不利于满足菌血症或败血症的患者必须在血液中发挥药物杀菌或抑菌作用的治疗要求。3．代谢药物在体内代谢后水溶性增高，易从肾脏排出体外。肝脏是药物在体内代谢的主要器官，肝功能障碍时，对机体的药物代谢产生影响。一般来说，药物代谢受影响的程度与肝脏疾病的严重程度成正比。影响药物在肝脏代谢的因素很多，如肝药酶活性、肝血流量、有效肝细胞总数、门脉血液的分流、胆道的通畅与否、肝细胞对药物的摄取和排泄功能等，其中以肝药酶活性和肝血流量的影响较为明显。慢性肝炎和肝硬化患者，肝脏内微粒体酶合成减少，细胞色素P450含量降低，可减慢许多药物的代谢，一般均使药物清除半衰期增加；除了肝病的影响外，其他因素也可以通过影响肝药酶的活性而影响药物的代谢，如肾脏疾病、遗传或环境因素、胆汁排泄障碍、肝肠循环、药物相互作用、性别年龄、饮食、肺部急性疾患所致低氧血症造成肝药酶的氧化代谢功能减弱、哮喘所致的慢性低氧血症引起的代偿性肝药酶活性增加等。人体组织脏器的血流量分布以肝最多，药物吸收后，往往在肝脏迅速达到较高浓度，在慢性或严重肝病时，由于有效肝血流量降低，可以减弱对药物的灭活，此外休克和心衰时，肝血流量降低，对于这类患者应用肝灭活的药物时，须酌减用量；而边缘性高血压4、甲亢使肝血流量增加可加速药物代谢。4．排泄肝脏疾病、胆道阻塞或肺部疾患所致的肝缺氧，将阻碍药物经胆汁排泄，致血浆内药物总浓度升高，如红霉素、利福平、四环素、地高辛、螺内酯、及甾体激素等。很多分子量小于300的药物或其代谢物，可以从胆汁排泄。药物的肝肾排泄有相互代偿现象。（二）对药效学的影响绝大多数药物在机体内主要通过与靶细胞上的受体结合产生药理效应，而体内各种组织上的受体不是固定不变的，大量临床资料表明，当肝脏等重要脏器病变时，由于影响了机体代谢、内环境等，会使其他组织的药物受体数目和敏感性发生改变，影响药物疗效。如肝硬化患者，β受体有下调现象；肝病患者体内氨、甲硫醇5及短链脂肪酸等代谢异常，使脑代谢处于非正常状态，大脑神经细胞对药物的敏感性几乎都增加，甚至诱发肝性脑病6；肝细胞损伤，降低血浆假性胆碱酯酶7水平，延长去极化型肌松药琥珀胆碱8的作用，由于体内乙酰胆碱量增高，减弱非去极化型肌松药筒箭毒碱9、泮库溴铵10的作用。、肝脏疾病对药物作用的影响有两方面：一方面主要有肝灭活的药物作用会加强，如利多卡因、哌替啶、普萘洛尔、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱、氢化可的松、泼尼松龙、甲苯磺丁脲、氨苄西林、氯霉素、林可霉素、异烟肼和利福平等。另一方面，某些药物必须先经过肝药酶催化转变为活性形式才能发挥作用，肝病时则药效降低，如可的松、泼尼松和维生素D3等。（三）肝病患者的药物应用肝病时许多药物消除速率减慢，血药浓度升高，但一般不超过正常血药浓度的2-3倍，在受体敏感性未增加，肾脏排泄功能正常时，对于多数有效治疗血药浓度范围大的药物一般不会引起临床效应和不良反应的较大变化，何况正常人之间也有可能存在如此范围的个体差异，但对于那些有效治疗血药浓度范围窄、毒性大或对肝脏有损害的药物，使用应慎重。1．慎重选用药物评价应用药物的益处和风险，益处大于风险时方可使用。慎用经肝脏代谢且不良反应多的药物，尽量用主要经肾脏消除的药物；禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物；禁用或慎用经肝脏代谢活化后方起效的药物；禁用或慎用肝毒性药物，避免肝功能的进一步损害，在所有药物性肝病中，抗生素所致者居首位，其次是抗肿瘤药物，磺胺、异烟肼等化学抗菌药，肝功能不全时药物在体内滞留时间延长，对肝的毒性也更大。2．注意给药方式了解药物在肝病时的药代动力学和药效学的改变，注意降低剂量、延长给药时间或从小剂量开始，小心逐渐加量，必须使用有效血药浓度范围窄、毒性大的药物或对肝脏有毒性的药物时应进行血药浓度监测及严密的生化监护，结合用药经验和血药浓度监测结果来调整用药和用量。肝脏疾病时控制使用的药物见表4-2-11。表4-2-11肝病患者控制使用的药物肝脏损伤情况药物控制状况调整方案肝病口服降糖药（甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯乙双胍）；甲基多巴；双醋酚汀；口服避孕药（有妊娠胆汁淤积史者禁用）；乙酰唑胺11；口服抗凝药慎用慢性肝病晚期肝腹水12保泰松；甘珀酸13及其他含钠药物；噻嗪类利尿药；呋塞米；氯噻酮；依他尼酸钠慎用利尿药剂量不宜过大，宜用保钾利尿药，缺钾者使用KCl补钾严重肝病四环素；依托红霉素；利福霉素；两性霉素B；灰黄霉素；新生霉素；异烟肼；对氨基水杨酸；磺胺类；对乙酰氨基酚；阿司匹林；氨基比林；吲哚美辛；丝裂霉素；放线菌素D；氟尼嘧啶等抗癌药禁用严重肝病且有肝性脑病先兆抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧的药物可诱发肝性脑病，如地西泮；氯氮卓；巴比妥类；水合氯醛；亲神经安定剂；麻醉剂；镇痛药（吗啡、哌替啶、芬太尼、可待因）酒精；乙醚；氟烷类；氯丙嗪；异丙嗪；甲喹酮；单胺氧化酶抑制剂（苯乙肼、异卡波肼）；氯霉素；红霉素；新霉素（口服）；卡那霉素；庆大霉素；羧苄西林；头孢菌素族禁用选用奥沙西泮或劳拉西泮并从小剂量开始慎重给药可试用氯苯那敏等抗组胺药使用小剂量非镇静的三环类药物，如普罗替林14二、肾脏疾病对药物作用的影响（一）影响药物肾脏排泄量的因素肾不仅是一个重要的内分泌器官，也是人体主要的排泄器官，其生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，维持机体内环境稳定。药物可经肾脏、胆道、乳腺、肠液、唾液、汗腺或泪腺等排出，以肾脏途径最为重要。1．肾小球滤过率(GFR)的改变急性肾小球肾炎15(AGN)及肾脏严重缺血时，肾小球滤过率明显减低，使主要经肾小球滤过的药物血药浓度和药效相应增加；低蛋白血症16时，药物的血浆蛋白结合率降低，使活性的游离型药物浓度增高，药物的滤过排泄增多；肾病综合征17时，肾小球滤过膜完整性破坏，无论结合型或游离型药物均可滤出。2．肾小管分泌功能的改变肾小管可主动排泌药物，这种主