膀胱癌的治疗进展-化疗和膀胱腔内灌注治疗的进展

膀胱癌的治疗进展-化疗和膀胱腔内灌注治疗的进展资料来源•BladderCancer–CurrentdiagnosisandTreatment.Droller.MJeds.Humanapress2001•EuropeanAssociationofUrologyGUIDELINESONBLADDERCANCERMUSCLE-INVASIVEANDMETASTATICG.Jakse,F.Algaba,S.Fossa,A.Stenzl,C.Sternberg2004，March•EuropeanAssociationofUrologyGUIDELINES.ONBLADDERCANCERW.Oosterlinck,B.lobel,G.Jakse,P.-UMalmstrom,M.Strockle,C.Sternberg2001年资料来源•HighlightsofSIUurology-oncologymeeting,Egypt,2003年10月•Highlightsofbladdercancer,AUA2004年5月•UrologicalOncologyinEurope:ResearchHighlightsfromtheXVIIthCongressoftheEuropeanAssociationofUrology,Birmingham,UK,February23-26,2002[March19,2002]•相关网络文献内容•新的化疗药物和化疗作用机制研究进展•BCG研究和治疗进展•浅表性膀胱癌的腔内化疗及BCG治疗进展•肌层浸润膀胱癌和转移性膀胱癌的化疗进展–新辅助化疗Neo-adjuvantchemotherapy–辅助化疗Adjuvantchemotherapy–转移性膀胱癌的化疗。新的化疗药物和化疗作用机制研究进展膀胱腔内化疗药物•传统用药为主–噻替哌–丝裂霉素C–阿霉素类、表阿霉素（pharmorubicinepirubicin表柔比星）•吡柔比星（吡喃阿霉素），Pirarubicin–环氧甘醚（依托格鲁，ethoglucid，Epodyl，）鬼臼树脂的衍生物–米托蒽醌（NSC-301739D;novantrone，Mitoxantrone）–阿糖苷胞嘧啶，是一种功能为抗代谢的药物膀胱腔内化疗药物•新的抗癌药物–苏拉明（Suramin）：•阻断肿瘤细胞内酶的活性以及阻止类固醇的生成和干扰配体-受体间的结合。–紫杉醇（Paclitaxel）类：•膀胱肿瘤的体外组织学培养研究证实，本药2小时的治疗导致70～90%的肿瘤细胞凋亡。通过对活体动物膀胱灌注治疗发现紫杉醇对膀胱癌细胞有良好的杀灭作用。–它莫昔芬（Tamoxifen）：激素类药物，通过体外研究发现，本药不但能够增强其他抗癌药物的作用，而且其本身也有显著的细胞毒性。–gemcitabine2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷阿糖胞苷类似物，新的抗代谢类抗癌药，抑制DNAsynthesis.合成全身化疗药物•趋势是联合用药•药物–gemcitabine2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷阿糖胞苷类似物，新的抗代谢类抗癌药•抑制DNAs合成不仅用于全身化疗，也用于膀胱腔内化疗•网上检索膀胱癌相关文章11，000余篇，MED：161篇文章，•英国Sangar等体外膀胱癌细胞株研究证明本药具有放射线增敏作用，这种作用与P53无关。BritishJCancer,200490:542-8全身化疗药物•Taxoids紫杉类：新一类抗癌药•紫杉醇paclitaxel(Taxol@)多西他赛•紫杉萜docetaxel(Taxotere@)一种抗微管药物，抑制DNA前体的结合和凋亡。•Ifosfamide（异磷酰胺）：烷化剂和免疫抑制药BCG研究和治疗进展•bacillusCalmette-Guerin(BCG)的抗癌作用机制–激活树突状细胞dendriticcells。BCG刺激不成熟的dendriticcells，3天内成熟，显示了高度的淋巴细胞刺激潜能，并且可能作为BCG诱导的细胞免疫毒性的辅助细胞.•德国Frickeetal.fromLübeck,Germany.（2001）•Beattyetal.Harrow,UK（2004）BCG研究和治疗进展–BCG诱发的p21表达和使肿瘤细胞周期停止于G1/S期中间（interface）。•Zhangetal.Milwaukee,WI–BCG提取物诱发IgG抗体反应•Fillonetal.Kingston&Nontreal,Canada–TNF相关的Apoptosis凋亡INDUCINGLIGAND(凋亡素2配体-TRAIL/APO-2L):ANOVELMECHANISMFORBCG-INDUCEDANTI-TUMORACTIVITY•Ludwigetal.Lowacith,IA–BCG触发CD8T淋巴细胞抗癌反应•Smithetal.NewYork,NY–鼠膀胱模型IL-2基因治疗&BCG诱发IL-10强抗癌反应•Oyamaetal.Tokyo,JapanandClevelang,OH–BCG提取物和化疗抑制体外细胞增殖•Labelleetal.Pointe-Clarire,PQBCG研究和治疗进展–BCGlikemycobacteriumPhlei分支杆菌•低毒性、有效治疗膀胱原位癌。Zeynepetal.Ankara,Turkey–heatshockproteinexpression热休克蛋白反应与BCG反应的关系，HSP90预测对BCG的反应，表达低预后差-选择根治性手术。•Lebret,Dublin,Ireland–分支杆菌细胞壁复合物Mycobacterialcellwallcomplex：在动物和体外研究证明具有诱导凋亡和细胞因子的作用。I/II期研究证明他可以膀胱癌病人癌细胞的增殖，特异性细胞周期停止和诱导凋亡。•Phillipsetal.fromMontrealandKingston,Canada.BCG研究的结论：•BCG作用机理仍然不清楚•有许多有前途的研究分析了各种作用途径pathways浅表性（Ta-T1）膀胱癌化疗•膀胱癌的危险度和膀胱腔内化疗–浅表性膀胱癌的危险程度根据肿瘤的数目，以前的复发率、3个月复发率，肿瘤大小，肿瘤的间变程度，分为低、高、中三个危险度–根据危险分度采用不同的化疗方法•低度危险：单个肿瘤、Ta,G1，直径小于3cm•高度危险：T1,G3,多灶性或频繁复发•中度危险：所有其他肿瘤、Ta-T1,G1-G2,多灶性，直径大于3厘米。腔内化疗方法•所有浅表性癌，TUR后单剂量膀胱腔内化疗.TUR后6小时内，表阿霉素或丝裂霉素单剂量化疗可以减少复发率50%，因此推荐用于所有病人。开放手术不适用，BCG不能早期用。–TolleyDA,etal.theeffectofintravesicalmotomycinConrecurrenceofnewlydiagnosedsuperficialbladdercancer.J.Urol1996,155:1233-1238–OosterlinckWetal.aprospectiveEuropeanOrganizationforRessearchandTreatmentofCancerGenitourinaryGrouprandomizedtrailcomparingtransurethralresectionfollowedbyasingleintravesicalinstillationofepirubicinorwaterinsinglestageTa,T1papillarycarcinomaofthebladder.JUrol1993:149:749-752腔内化疗方法•中度危险的膀胱癌需要继续膀胱内化疗，早期冲洗可以减少维持冲洗的时间，鼓励使用•单个Ta-T1,G1膀胱癌，直径3cm,不需要进一步膀胱内化疗，因为这组病人在TUR，单剂量膀胱冲洗后，复发率0.2/年.•中度和高度危险的病人，在每周1次冲洗4-8周后，每月1次维持膀胱内化疗•反复膀胱内化疗的用途尚不清楚，对高度复发危险的病人，提倡每月维持化疗。•对中度危险的病人维持化疗6个月，不能进一步减少复发。•如果没有复发，6个月以上的维持膀胱内化疗是否值得还没有被证明。•膀胱内化疗主要的效果是减少治疗后第一阶段复发的危险。–但是今年AUA有一篇长期用丝裂霉素的报告long-termprophylaxiswithmitomycinCreducesriskofbladdercancerrecurrenceConradetal.UK&GermanyMMC6周与6周+3年比较复发膀胱癌的化疗•如果出现复发，重新开始初期膀胱内化疗程序•频繁或多发性复发的病例改为BCG治疗。•如果病变进展为侵袭膀胱肌层，则按浸润性癌相应方法处理。•膀胱内化疗药物丝裂霉素C,阿霉素和表阿霉素•膀胱内Gemcitabine500-2000mg,每周*4–Serrettaetal.Palermo,Italy–Dalbagnietal.NewYork,NY–DeBerardinisetal.Italy&Netherlands–Intravesicaladministrationofgemcitabineinsuperficialbladdercancer:aphaseIstudywithpharmacodynamicevaluation.E.DEBERARDINIS,G.ANTONINI,G.J.PETERS*,F.DISILVERIO,etal.BCG膀胱冲洗•主要作用机制：免疫治疗（见上面相关部分），对高度危险的病人效果更明显，能预防疾病进展•6周诱导化疗激发免疫反应，以后需要3个周期booster强化-维持良好的免疫反应。•低度危险性的膀胱癌不适合BCG膀胱冲洗，弊大于利。其他免疫调节药物包括•干扰素•白介素•keyholelimpethaemocyanin血兰蛋白(来自海洋软体动物（贝类）Megathuracrenulata循环中的糖蛋白)T1,G3膀胱癌的治疗•属于高度危险SBC,容易进展。•早期根治性膀胱切除术可以提高生存率，但有争议。•在50%的病人BCG膀胱冲洗治疗可以保留膀胱。膀胱癌的系统化疗•为什么要考虑全身化疗？–肌层浸润膀胱癌在根治性膀胱切除后，50%以上病人要发生转移，5年生存率36—54%–高度危险病人如pT3-pT4和/或pN+M0,5年生存率25-35%。1/3转移发生在膀胱，多数病人发生远处转移。–包含顺铂的联合化疗制度的反应率可以达到40—70%.因此近年来，开始研究使用顺铂联合膀胱切除术或放射治疗局部浸润的膀胱癌，作为新辅助治疗或辅助治疗肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗•目的（针对T2-T4a肌层浸润的膀胱癌）–根治性膀胱切除前或放疗前给药，治疗微转移，以改善生存率。–综合治疗-保留膀胱主要研究成果•TheMedicalResearchCouncil(MRC),UKandtheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer(EORTC)已经完成了大宗的随机新辅助治疗研究–时间：1989年11月-1995年7月–病例：•总数：976病人，20个国家，106个中心•491例随机-CMV•485例随机-noCMV。•方案：cisplatin,methotrexateandvinblastine(CMV)化疗，随后膀胱切除或放射治疗与直接膀胱切除或放疗对照•结果–随访7.4年–CMVchemotherapy显示一致性的生存益处(p=0.048),•5年生存率44%versus50%，•8-yearsurvivalrateof37%versus43%.•Neoadjuvantcisplatin,methotrexate,andvinblastinechemotherapyformuscle-invasivebladdercancer:arandomisedcontro