右旋糖酐铁工艺规程续

广西欢宝药业有限公司GMP文件2络合老化预滤超滤喷雾干燥混合内包装外包装3、设备流程图广西欢宝药业有限公司GMP文件34、原材料规格、质量标准品名规格执行标准公司标准编号右旋糖酐20药用右旋糖酐20内控质量标准WS-QS-4101-00三氯化铁分析纯化学试剂·三氯化铁内控质量标准WS-QS-4103-00盐酸分析纯化学试剂·盐酸内控质量标准WS-QS-4102-00氢氧化钠50%离子交换膜法氢氧化钠50%离子交换膜法氢氧化钠溶液内控质量标准WS-QS-4105-005、工艺过程：右旋糖酐20经酸水解成微分子糖酐，与三氯化铁和氢氧化钠反应生成的氢氧化铁络合，生成右旋糖酐铁，右旋糖酐铁络合液经预滤除去固体杂质及微粒，，经超滤除去可溶性盐、重金属离子，游离铁等杂质并通过超滤膜调整分子量及分子量分布。精制合格后的产品喷雾干燥成粉。5.1三氯化铁溶液配制5.1.1三氯化铁规格：分析纯5.1.2配制浓度：65%5.1.3工艺过程：根据配制指令单，操作人员称取各物料所需量，二人复核操作。将所需配制的三氯化铁加入纯化水中，混合溶解、均匀，盖好容器盖，陈化4天并多次混合均匀。配制过程应有详细记录。5.2称量5.2.1生产一锅右旋糖酐铁络合液(得右旋糖酐铁50公斤—75公斤)所需原料量为：原料名称规格用量备注右旋糖酐20药用75kg原料盐酸分析纯2L原料三氯化铁溶液65%137.5kg原料氢氧化钠50%离子膜碱88kg1、中和用2、原料水纯化水200kg反应介质广西欢宝药业有限公司GMP文件45.2.2设备：磅秤工艺过程：5.2.3.1根据称量指令单准确称量。一人称量，一人复核。在称量三氯化铁溶液和氢氧化钠溶液时，分别使用专用称量贮液槽和专用称量磅秤。称量应有详细记录。5.2.3.26N盐酸的配制：量取2L分析纯盐酸，加入2L纯化水，混合均匀。5.3合成过程5.3.1水解5.3.1.1原理:右旋糖酐在酸性条件下水解,分子量降低。5.3.1.2投料比纯化水：右旋糖酐：6N盐酸=200kg：75kg：4L5.3.1.3设备：搪玻璃设备5.3.1.4工艺过程：5.3.1.4.1将200L水加入容积为500L的反应釜内加热至100℃。5.3.1.4.2加入分子量为20000的右旋糖酐75kg加热搅拌30分钟溶解，保持釜温100℃。5.3.1.4.3右旋糖酐溶解后加入6当量的稀盐酸4L，进行水解加热搅拌15分钟。5.3.2中和5.3.2.1原理：氢氧化钠与盐酸产生中和反应，使右旋糖酐在酸性条件下的水解终止。5.3.2.2副产物：氯化钠反应式：HCl+NaOH=NaCl+H2O5.3.2.3设备：搪玻璃设备5.3.2.4工艺过程：5.3.2.4.1向釜内水解后的右旋糖酐溶液内加入浓度为50%的NaOH溶液约8L进行中和（快速调整pH值）,将pH值调整为7—8,中止右旋糖酐水解。5.3.2.4.2搅拌自然降温至80℃5.3.2.4.3在温度为80℃的右旋糖酐溶液中补H2O约2L，分为两次加入右旋糖酐溶液内并保温搅拌30分钟。每次1L并间隔30分钟。3.3.3络合：5.3.3.1原理：三氯化铁与氢氧化钠反应生成氢氧化铁，氢氧化铁与右旋糖酐络合生成右旋糖酐铁。广西欢宝药业有限公司GMP文件55.3.3.2副产物：氯化钠反应式：FeCl3+3NaOH=Fe（OH）3+3NaCl；nFe(OH)3+(C6H10O5)m=(C6H10O5)m·[Fe(OH)3]n5.3.3.3设备：搪玻璃设备5.3.3.4工艺过程：5.3.3.4.1将中和后的溶液自然降温至65℃，加入FeCl3溶液137.5kg。加料完毕，保持温度60℃，搅拌30分钟。5.3.3.4.2加入50%浓度的NaOH溶液约80kg调整pH值，应调至PH值为9.5~10.5。5.3.4老化5.3.4.1原理：维持一定的温度使氢氧化铁与右旋糖酐络合紧密。5.3.4.2设备：搪玻璃设备5.3.4.3工艺过程：5.3.4.3.1调整好pH值后加热并保持斧内液温在100℃保温老化1小时。5.3.4.3.2到达老化时间后取样测量最终pH值应为pH6~7之间，并静置12小时以上。5.3.5预滤5.3.5.1板框过滤除去络合液中的固体杂质及微粒。5.3.5.2滤膜孔径：1μm;直径:φ300mm5.3.5.3设备：板框过滤机5.3.5.4工艺过程：5.3.5.4.1清洁微孔滤膜，安装板框过滤机。5.3.5.4.2开机运行过滤。5.3.5.4.3过滤完毕，停机并清洁设备、清场。5.3.6超滤5.3.6.1采用超滤技术除去络合液中的盐，重金属、游离铁等杂质，调整分子量5000~7500，分子量分布＜2.0，并浓缩络合液。5.3.6.2设备：外压式管膜超滤器5.3.6.3工艺过程：5.3.6.3.1开机清洁超滤器。5.3.6.3.2料液循环超滤.。超滤中料液须以间断加纯化水或连续加纯化水方式不断稀释；观察超滤液，应几近无色。当超滤液电导率小于0.4×104µS/cm（微广西欢宝药业有限公司GMP文件6西门子）时，停止加水，再继续进行超滤浓缩至原投料体积1/3~1/2；5.3.6.3.3浓缩完毕，关闭超滤进料口和回料口，取样进行铁含量测定，铁浓度应为100.0mg-150.0mg/ml。5.3.7喷雾干燥5.3.7.1右旋糖酐铁粉采用喷雾干燥法制备。5.3.7.2设备：LPG高速离心喷雾干燥机5.3.7.3工艺过程：5.3.7.3.1超滤合格的溶液按喷雾干燥设备操作要求进行喷雾干燥。喷雾干燥工艺参数为：进风温度（140℃）;出风温度（80℃）;变频器的参数（15Hz）5.3.7.3.2出料口收料间为30万级洁净区。5.3.7.3.3喷雾干燥右旋糖酐铁粉含水量应≤3.5%。5.3.8混合5.3.8.1制备一定数量的均质产品，成品以此时的总混量为一批。5.3.8.2设备：EYH二维混合机，5.3.8.3工艺过程：5.3.8.3.1按EYH二维混合机设备操作要求进行混合。总混时间为20分钟；5.3.8.3.2混合操作间为30万级洁净区。5.3.8.3.3混合后含量相对标准偏差不得大于1.5%5.3.9内包装5.3.9.1设备：DS--500电子台称、封口机5.3.9.2工艺过程：5.3.9.2.1根据电子台称操作要求进行称量。5.3.9.2.2双层聚乙烯塑料袋包装，每袋装量应为25.00kg—25.01kg。5.3.9.2.3称好后按封口机操作要求进行封口，封口应严密，无破损松脱。5.3.9.2.4内包装操作间为30万级洁净区。5.3.10外包装5.3.10.1工艺过程：5.3.10.1.1外包装采用纸板桶包装，外贴标签、内置合格证。5.3.10.1.2标签上的批号，生产日期，有效期打印前应复核,打印应清晰准确。标签广西欢宝药业有限公司GMP文件7应计数并做物料平衡。5.3.10.1.3纸板桶应密封，上盖扣箍后应封铅。铅粒应定量并经复核后发放于包装间内，包装后如发现缺数或多余，均要立即检查，查清后才能交库。5.3.10.1.4外包装操作间为一般生产区。6生产过程的质量控制6.1生产过程质量控制点，及其检查要求列表如下：7.中间产品、包装材料、成品质量标准。7.1中间产品。7.2包装材料质量标准工序质量控制点质量控制要求检查频次称量原料、试剂无异物，外观与颜色正常随时重量符合生产指令一人称量,一人复核水解时间15分钟1次/批温度100℃±1℃随时中和PH值7~8随时络合PH值调到10.0±0.5随时温度自然降温至60℃随时老化温度100℃±2℃随时时间60分钟1次/批结束时PH值6~71次/批预滤滤膜完整性装换滤膜时压力＜0.2Mｐa随时超滤超滤液电导率＜0.4×104µs/cm随时浓缩液铁含量100.0mgFe-150.0mgFe/ml超滤结束喷雾干燥水分≤3.5%1次/2小时混合时间20分钟1次/批含量相对标准偏差≤1.5%1次/批内包装净重25.00~25.01kg/袋每袋封口封口严密,无破损不松脱每袋外包装标签批号、有效期、生产日期、打印清晰准确每张标签粘贴贴正、粘牢每张纸桶密封盖上纸板盖用铁箍箍紧，封铅每桶广西欢宝药业有限公司GMP文件87.3成品质量标准品名执行标准公司标准编号右旋糖酐铁右旋糖酐铁内控质量标准WS-QS-1016-008技术安全、工艺卫生及劳动保护。8.1技术安全8.1.1生产过程中需要严格执行工艺条件。8.1.2称量必须复核，一人称量一人复核。8.1.3标签、铅粒计数发放，如有偏差需查明原因。8.2工艺卫生8.2.1物料卫生8.2.1.1所有物料有检验报告书、合格证、包装完好，无受潮、混杂、滴漏、变质、发霉、虫蛀、鼠咬等。8.2.1.2物料进入洁净区必须在外清间按规定除去包装，并进行除尘处理。8.2.1.3喷雾干燥用空气经过高效过滤器净化处理；8.2.2生产过程卫生8.2.2.1生产过程，有关物料，用具等应按定置图的要求进行定点放置，保持生产的良好秩序。8.2.2.2生产中使用的容器、器具应按要求清洁，表面不得有异物，遗留物。8.2.2.3生产工作间、设备、容器等均应有卫生状态标志。8.2.2.4洁净室内生产活动必须在净化室空调系统运行达到自净以后才能开始。8.2.2.5不得裸手接触药品；8.3劳动保护；8.3.1生产时，应严格按照要求将工作服穿戴整齐。合成岗位操作时，应戴好防酸碱手套，护目镜。8.3.2机器运转部分应有安全防护罩或有注意安全的警示标志，严禁在没有通知品名执行标准公司标准编号低密度聚乙烯固体药用袋右旋糖酐铁用低密度聚乙烯固体药用袋内控质量标准WS-QS-6101-00纸板桶右旋糖酐铁用纸板桶内控质量标准WS-QS-6102-00右旋糖酐铁标签右旋糖酐铁用标签内控质量标准WS-QS-6103-00广西欢宝药业有限公司GMP文件9同伴的情况下独自开机，禁止在转动设备上放置杂物及工具。8.3.3机器设备及电、汽、计量仪表由专职人员负责安装及维修，非专职人员不准修理或安装。8.3.4清洁机器必须切断机器电源，电器完全停止运转后进行。9主要设备一览表及设备生产能力（包括设备仪表规格型号）10.原材料消耗定额：10.1原料最大消耗定额；以生产300kg右旋糖酐铁计10.2内包材最大消耗定额:以混合一批量为300公斤计,喷雾干燥后接样用16个，混合后至内包装共需内包材聚乙烯塑料袋26个；10.3外包材消耗定额以一批300公斤计共需纸板桶、标签12张。铅粒12个。11异常现象的处理和报告生产岗位异常现象处理方法报告对象合成（络合）冲料加纯化水降温车间主任预滤压力太高膜堵塞，须清洗车间主任序号设备名称型号、规格台数生产能力有无仪表（规格型号）1搪玻璃反应罐500L160kg/批有2不锈钢多功能板框过滤机300mm15t/h有3不锈钢贮罐1000L2超滤装量100L~1000L无4超滤器LF-100-22500L/12-18h有5喷雾干燥机LPG125L/h有6二维运动混合机EYH-1000L1150L~600L无名称规格消耗右旋糖酐20药用450kg盐酸分析纯12L三氯化铁65%三氯化铁溶液825kg氢氧化钠50%离子膜碱528kg水纯化水1200L广西欢宝药业有限公司GMP文件10压力太低膜穿孔须更换车间主任超滤流量小压力大膜堵塞，须清洗车间主任透滤现象膜穿孔须更换车间主任喷雾干燥产品含水量高减少进料量，提高排风温度车间主任成品有杂质空气过滤器使用时间过长，就检查清洗车间主任产品收率低检查是否有粘壁现象或旋风分离器是否正常车间主任离心喷头运转时有振动检查并清洗喷雾盘，如果轴变形必须更换车间主任出风温度高1、供料管堵，清洗管路车间主任2、雾化器堵塞，清洗雾化盘3、莫诺泵不正常，维修检查12度量衡器的检查与对度量衡器严格执行国家有关强制检定的法规，一般一年检定一次，如遇特殊情况或对结果有怀疑时，随时请有关计量部门检定。度量衡器每次使用前应校准，结果应有专人复核。13综合利用与三废处理本工艺副产物为氯化钠，精制主要为脱盐，对环境污染很小。稀盐水可直接排放。14.劳动组织与岗位定员广西欢宝药业有限公