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常用镇痛药品及不良反应浙江省台州医院药剂科周鹏目录CONCENTS常用镇痛药品阿片类药物不良反应及防治01常用镇痛药物疼痛是第五大生命体征(2002年第10届国际疼痛大会）疼痛是一种警戒信号，表示机体已经发生组织损伤或预示即将遭受损伤，通过神经系统的调节，引起一系列防御反应，保护机体避免伤害。但是，疼痛长期持续不止，便失去警戒意义。前言Introduction4疼痛的危害疼痛不仅给病人带来精神和肉体痛苦，干扰睡眠，影响情绪和日常活动，还可能带来一系列影响。心率加快呼吸急促血压升高促进血栓形成烦躁不安降低胃肠道功能危害5（口服）无创给药个体化给药按阶梯给药按时给药注意具体细节药物镇痛治疗的基本原则6阿片类药物阿片类药物主要与阿片受体结合，兴奋阿片受体，抑制感觉神经末梢释放P物质等，使后膜产生超极化，阻断痛觉冲动传导，产生中枢性镇痛作用。7（一）吗啡morphine8[体内过程]吸收：口服易吸收，首过效应强，其生物利用度仅达25%。分布：广，约有30%血浆蛋白结合率;少量透过血脑屏障、可透过胎盘屏障。代谢：肝脏代谢,T1/2约2.5-3小时。排泄：主要经肾脏排出，少量经胆汁和乳汁排出。9镇痛：主要用于各种原因导致的中重度急性疼痛和慢性癌痛，目前不主张作为缓解胆道平滑肌痉挛绞疼（需加用解痉药如阿托品、长托宁等）一线药。止泻：阿片碱或阿片酊。心源性哮喘辅助治疗：镇静，消除患者恐惧情绪。扩张血管，减少回心血量，减轻心脏前后负荷。抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变为深慢。减慢心率，增强心肌收缩力，因而有利于心肌氧供需平衡。[临床应用]101.副作用：吗啡常见的不良反应有嗜睡、眩晕、恶心、呕吐、呼吸抑制、排尿困难等。呼吸抑制是最严重的副反应。少见震颤、共济失调、颅内压升高、体位性低血压等不良反应。2.耐受与成瘾性3.急性中毒三联症（昏迷呼吸抑制针尖样瞳孔）[不良反应]11对本药或其他阿片类药物过敏者；分娩止痛；孕妇、哺乳期妇女、新生儿及婴儿禁用；支气管哮喘；肺源性心脏病；颅脑损伤及颅内压增高；甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能不全者；前列腺肥大、排尿困难者；严重肾功能不全。吗啡（morphine）禁忌证122.可待因（codeine，甲基吗啡）[体内过程]口服易吸收，生物利用度约60%，肝脏代谢，T1/22~4小时，脂溶性高于吗啡，易入中枢，体内药物的10%转化为吗啡而发挥镇痛作用。[药理作用及应用]镇痛强度为吗啡的1/10；镇咳强度为吗啡的1/4，对呼吸抑制轻；欣快及成瘾较吗啡弱；无明显便秘，尿潴留及体位性低血压等副作用；临床上用于中等程度疼痛和剧烈干咳(多痰者禁用)与吗啡相比133.哌替啶（pethidine,度冷丁)[体内过程]口服易吸收，生物利用度52%，临床上常用注射给药，血浆蛋白结合率60%，T1/2约3小时，主要在肝脏代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，去甲哌替啶的T1/2可长达15~20小时。[药理作用及应用]镇痛强度仅为吗啡的l/7一1/10；无明显镇咳、缩瞳作用；成瘾性慢，戒断症状轻；不延长产程与吗啡相比14慢性疼痛和癌痛不推荐使用哌替啶哌替啶的镇痛强度仅为吗啡的1/10；可作为短效止痛药用于术后或爆发痛的治疗，对于慢性疼痛度冷丁不做推荐；注射给药，药物较快在脑内达到高浓度，容易逾越镇痛浓度直达引起欣快感浓度，增加成瘾性；代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长，肾功能不良时可发生去甲哌替啶蓄积，具有潜在神经毒性及肾毒性作用。154.羟考酮(oxycodone)口服吸收良好，生物利用度高达60~87%，T1/2约4.5小时。[药理作用及应用]羟考酮在临床上主要用于中到重度疼痛，其镇痛效果与吗啡相当；羟考酮为μ受体和k受体激动剂，对内脏疼痛有较好的镇痛效果；不良反应少而轻，可见便秘、恶心、呕吐、眩晕、头痛等，过量中毒时出现针尖样瞳孔、呼吸抑制和低血压，严重者可能发生嗜睡、昏迷。与吗啡相比165.芬太尼（fentanyl）[体内过程]口服经胃肠道吸收，临床一般注射给药，脂溶性高，易透过血脑屏障，然后进行再分布，血浆蛋白结合率80%，半衰期约3.7小时，主要在肝脏代谢，代谢产物无活性。[药理作用及应用]镇痛强度约为吗啡的100倍；与吗啡和哌替啶相比，其作用迅速，维持时间短，不释放组胺，对心血管影响小，能抑制气管插管的应激反应；依赖性较吗啡、哌替啶轻；麻醉前给药及诱导麻醉，局麻或全麻辅助用药；手术前、后及术中等各种剧烈疼痛与吗啡相比176.舒芬太尼（sufentanyl)[体内过程]脂溶性高，易透过血脑屏障，然后进行再分布，血浆蛋白结合率92.5%，半衰期约13小时，主要在肝脏和小肠内代谢，代谢产物去甲舒芬太尼有活性（相当于芬太尼）。[药理作用及应用]镇痛强度为吗啡的500~100倍；不存在免疫抑制、溶血或组胺释放等作用；舒芬太尼的安全阈较宽；复合麻醉的镇痛用药；全身麻醉大手术的麻醉诱导和维持用药与吗啡相比187.丁丙诺啡（buprenorphine)[体内过程]肌肉注射后，吸收迅速，几分钟达到血药浓度。口服有明显的首过效应，生物利用度30%-40%，镇痛作用持续6-8小时。可透过血脑和胎盘屏障，血浆蛋白结合率96%。主要经肝脏代谢，胆汁排泄。[药理作用及应用]阿片受体部分激动剂，镇痛强度约为吗啡的33倍；维持时间长，身体依赖和精神依赖性均低于吗啡；用于中至重度疼痛---癌症晚期、手术后、烧伤和心肌梗塞所致的疼痛；用于戒毒治疗与吗啡相比19小结阿片类镇痛药物镇痛作用强，不存在所谓最大或最佳剂量，主要根据患者的耐受性平衡剂量大小；长期使用或药物滥用，易致成瘾性、耐受性和身体依赖性；不良反应有便秘、恶心、呕吐、嗜睡、过度镇静、尿潴留、眩晕、精神错乱、中枢神经系统毒性、呼吸抑制等。20非甾体镇痛药作用机制：抑制中枢和外周环氧化酶（COX),阻断花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯，从而减少这些炎症介质合成，发挥解热、镇痛，抗炎的效果。21COX的两种同工酶COX-1：在人体组织中存在，有生理功能；①胃壁COX-1促进胃壁血流，分泌粘液和碳酸氢盐以中和胃酸，保护胃黏膜不受损伤；②血小板COX-1使血小板聚集和血管收缩。COX-2：抑制炎症反应。肾组织同时存在COX-1和COX-2,共同维护生理功能。22非甾体抗炎药分类•选择性COX-1抑制剂：小剂量阿司匹林；•非特异性COX抑制剂：布洛芬、萘普生、芬必得、双氯芬酸钠、吲哚美辛、吡罗昔康、高剂量阿司匹林；•COX-2选择性：美洛昔康、尼美舒利、依托度酸；（这类药物在体外实验中对抑制重组COX-2、COX-1所需浓度的差异通常达2-100倍）•COX-2特异性：罗非昔布、塞来昔布（这类药物在体外实验中对抑制重组COX-2、COX-1所需浓度的差异一般大于100倍）23非甾体抗炎药典型的不良反应•胃肠道损伤①绝大多数非甾体抗炎药（NSAIDs)是弱有机酸②抑制COX-1③胃黏膜损伤•对血液系统影响粒细胞减少和再生障碍性贫血较为常见•对肝脏、肾脏的损害多数NSAIDs可致肝损害，从轻度的转氨酶升高到严重的肝细胞坏死；NSAIDs导致的肾损害表现为急性肾衰、肾病综合征、肾乳头坏死，水肿、高血钾和低血钠等；24•变态反应表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮痒、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿、哮喘。•心血管不良反应COX-2抑制剂可抑制前列环素PGI2的产生，但对血栓素TXA2的影响较少，从而使两者的平衡失调，促进血栓的形成和血管的收缩，增加心血管事件的发生率。•神经系统NSAIDs可引起神经系统副作用的常见症状有头痛、头晕、耳鸣、耳聋、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等，可发生视神经炎和球后神经炎。25阿司匹林（aspirin）[体内过程]口服后易从胃和小肠上部吸收。吸收过程中和吸收后，可被胃肠黏膜、血浆、红细胞和肝脏的酯酶迅速水解，产生水杨酸，故阿司匹林的T1/2仅有15分钟左右。代谢产物水杨酸以盐的形式存在，具有药理活性，血浆蛋白结合率80%-90%。[药理作用及应用]低剂量阿司匹林是唯一的特异性COX-1抑制剂，对血小板COX-1产生不可逆的抑制作用；解热镇痛、抗炎、抗风湿；小剂量剂量抗血栓26不良反应①胃肠道反应；②出血和凝血障碍；③水杨酸反应:大剂量时可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣，甚至精神错乱等;④过敏反应；⑤阿司匹林哮喘；⑥瑞夷综合症：病毒感染伴有发热的儿童和青少年服用阿司匹林后，表现肝损伤和脑病，可致死禁忌症①胃溃疡、②严重肝损害、③低凝血酶原症、④维生素K缺乏症、⑤血友病、⑥哮喘、⑦鼻息肉、⑧慢性荨麻疹患者禁用27布洛芬（ibuprofen）[体内过程]口服吸收完全，1-2小时达Cmax，血浆结合率大于99%。主要经肝脏代谢，T1/2为2小时。[药理作用及应用]属非选择性COX抑制剂，消炎、镇痛及解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16-32倍，胃肠道副作用小，不良反应的总发生率很低，在各种NSAIDs中属于耐受性最好的一种；应用十分普遍，主要用于风湿及类风湿性关节炎，及一般解热镇痛。28药物相互作用①本品与其他解热、镇痛、抗炎药物同用时可增加胃肠道不良反应，并可能导致溃疡。②本品与肝素、双香豆素等抗凝药同用时，可导致凝血酶原时间延长，增加出血倾向。③本品与地高辛、甲氨蝶呤、口服降血糖药物同用时，能使这些药物的血药浓度增高，不宜同用。④本品与呋塞米同用时，后者的排钠和降压作用减弱；与抗高血压药同用时，也降低后者的降压效果。29美洛昔康（meloxicam)[体内过程]口服或直肠给药都能较好吸收，口服生物利用度为89%，血浆结合率大于99%，肝脏代谢，代谢产物无活性，50%经肾脏排出，其余经胆道排除，半衰期为20小时。[药理作用及应用]对COX-2具有一定选择性，约为COX-1的10倍，较少的胃肠道反应，其他不良反应与一般的NSAIDs相似；半衰期长，一天一次给药；具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎30塞来昔布（celecoxib)[体内过程]口服吸收迅速而完全，吸收受食物的影响，药物吸收后广泛分布全身各个组织，血浆蛋白结合率约97%，肝脏代谢，粪便排泄，半衰期约10-12小时。[药理作用及应用]对COX-2的选择性高于COX-1约375倍，治疗剂量下对COX-1无明显影响，其主要作用特点是消化溃疡发生率明显低于传统的NSAIDs；心血管或脑血管疾病倾向患者，应避免使用选择性COX-2抑制剂；常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。31对乙酰氨基酚（acetaminophen)[体内过程]口服易吸收，0.5-1小时达Cmax，T1/2为2-4小时，生物利用度60%-80%。常用剂量下，绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合为无活性代谢物，较高剂量下，上述结合反应达到饱和，少量药物经肝微粒体混合功能氧化酶代谢为对乙酰苯醌亚胺，可致肝细胞、肾小管细胞坏死。[药理作用及应用]作用机制尚布完全清楚，有学者认为，中枢可能存在COX-3。其解热镇痛作用与阿司匹林相似，且毒副作用较小，但几无抗炎抗风湿作用;临床用于缓解轻至中度疼痛，如头痛、关节痛、神经痛及肌肉疼等；退热32镇痛、抗炎效果比较NSAIDs解热镇痛抗炎抗风湿不良反应适用于阿司匹林较强较强大剂量时较多小剂量用于心血管病预防对乙酰氨基酚解热较强几乎无正常剂量较少用于解热镇痛，对阿司匹林过敏者氨基比林、保泰松较弱强多且严重，再生障碍性贫血很少使用吲哚美辛强强多，较严重不作为首选，关节炎等备选双氯芬酸强强少，再生障碍性贫血各种中度疼痛萘普生较强较强毒性低主要用于关节炎布洛芬较强较强毒性低关节炎、疼痛洛索洛芬镇痛强较强较低急慢性关节炎、疼痛吡罗昔康较强较强较低抗炎、痛风美洛昔康较强强较轻抗炎、镇痛尼美舒利强强肝毒性抗炎、解热镇痛，不是首选塞来昔布较强较强胃肠道低，心血管风险胃溃疡患者33小结该类药物对伴有炎性反应的疼痛（包括肿瘤、皮肤转移结节或浸润）以及骨和软组织疼痛的