搜索
1计算机辅助药物设计A第二章基础理论知识药物作用的分子药理学基础2分子药理学基础受体学说常见的受体药物－受体相互作用力的主要类型Chimera软件的基本操作3受体学说受体receptor：可以识别和特异性地与具有生物活性的化学信号物质（配体)结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，产生特定生物效应的生物大分子。酶、核酸、细胞膜、离子通道、抗原、多糖、运输载体等配体ligand：能与受体产生特异性结合的生物活性分子，一般为小分子。内源性活性物质或外源性小分子药物4激动剂和拮抗剂激动剂agonist：既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。与内源性物质产生相似的生物作用。拮抗剂antagonist：为只有较强的亲和力，无内在活性的药物。阻碍了内源性物质与受体结合而导致该生物作用的抑制。5药物－受体相互作用的方式占领学说内在活性学说速率学说铰链学说二态模型学说诱导契合学说6占领学说(occupationtheory)受体只有与药物结合才能被激活并产生效应（亲和力）效应的强度与占领受体的数量成正比基础是化学平衡7占领学说缺陷：作用于同一受体的药物其最大效应并不都相等。无法解释对作用于同一类受体的拮抗剂和激动剂的相反生物效应。8内在活性学说(intrinsicactivitytheory)药物与受体结合不仅需要有亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。内在活性决定药物与受体结合时产生效应的大小。100%≥α≥0αEEmax=内在活性(Intrinsicactivity,α)激活受体的能力效能910内在活性学说占领学说的补充和修正缺点：无法解释对作用于同一类受体的拮抗剂和激动剂的相反生物效应。11速率学说(ratetheory)药物与受体相接触即产生生物效应。药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合的速率。与其占有受体的速率成正比，而与其占有的多少无关。12铰链学说(charmieretheory)受体有两个结合部分特异部分，可与激动剂和拮抗剂作用。结合是可逆的、竞争的非键结合。非特异部分与拮抗剂相互作用。结合力较强，非竞争性放射配体浓度放射性配体结合量总结合量特异性结合量非特异性结合量放射配体浓度放射性配体结合量总结合量特异性结合量非特异性结合量13铰链学说14二态模型学说(twomodeltheory)受体的构象分活化状态(R*)和失活状态(R)。两态处于动态平衡，可相互转变。激动剂与R*态的受体亲和力大，结合后可产生效应；而拮抗剂与R态的受体亲和力大，结合后不产生效应。15激动剂和拮抗剂分类激动剂分类完全激动药。例如：肾上腺素、乙酰胆碱等。部分激动药：内在活性较完全激动药弱。例如：喷他左辛（镇痛新）。拮抗剂分类竞争性拮抗药(Competitiveantagonist)非竞争性拮抗(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)竞争性拮抗药与相应激动药竞争受体的相同位点;竞争性拮抗作用是可逆的；降低其亲和力，而不改变内在活性增加激动药剂量后量效曲线平行右移但不影响激动剂的最大效应，表观上显示激动剂的效价强度减低。16AgonistaloneAgonist+antagonistIncreasedagonist+antagonist17激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药剂量比对数浓度（激动药）最大效应（%）18非竞争性拮抗药与受体结合是难逆的增加激动剂的浓度不能取消非竞争性拮抗药的作用在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax19激动药药物的对数浓度最大效应（%）＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮抗药剂量比＋非竞争性拮抗药2021锁与钥匙学说(lockandkeytheory)酶与底物为锁与钥匙的关系，以此说明酶与底物结构上的互补性。局限性：不能解释酶的逆反应。如果酶的活性中心是“锁和钥匙”学说中的锁，那么，这种结构不可能既适合于可逆反应的底物，又适合于可逆反应的产物。22诱导契合学说*（Induced-fittheory）当受体分子与底物分子接近时，受体蛋白受底物分子诱导，其构象发生有利于底物结合的变化，受体与底物在此基础上互补契合进行反应。结构互补构象可逆性变化解释了受体的结合特异性。23诱导契合机制A.靠近B.定向酶与底物靠近定向酶与底物相互诱导变形契合形成中间产物产物脱离靠近电性吸引、疏水作用定向底物酶24C诱导契合诱导互补性结构变化契合活性中心催化基团进行催化25D产物脱离酶复原－催化剂26受体与配体结合的特征结合特异性敏感性可逆性结合饱和性药物对受体的调节特异性与敏感性特异性指受体具有识别特定药物的能力；抗精神病药氯丙嗪阻断多巴胺受体产生抗精神失常作用；阻断肾上腺素受体，引起血管扩张，产生降压作用。敏感性指微量药物作用于受体即可产生明显的效应。受体分子含量极微(10-14mol/1mg组织)27大多数药物与受体的结合是可逆的，即药物及可以与受体结合也可以解离。药物－受体相互作用的表达方式D、R、DR分别代表游离的药物与受体、药物受体复合物；E代表效应；Konset、Koffset分别代表药物结合速率、药物解离速率；Kd代表药物的解离常数。28可逆性D+RDREKonsetKoffset反应平衡时：[][][]DRRDKKKoffsetonsetd==Kd代表药物的解离常数Kd越大,表示药物与受体的亲和力（affinity）越小,成反比Konset代表药物结合速率Koffset代表药物解离速率受体结合量与效应的关系29细胞受体的数量是一定的，当药物达到一定浓度时，即使再增加药量，效应也不再增加。受体是决定药物剂量与效应关系的基本因素。30饱和性药物对受体的调节数量的调节和敏感性的调节。长期应用受体激动药受体敏感性降低或受体数量下调，导致激动药效果下降；例：胰岛素。长期应用受体拮抗药受体的敏感性升高或受体数量上调，再次应用激动药时药物效应增加。3132常见的受体种类跨膜受体通道性受体G蛋白偶联受体催化性受体胞内受体核酸33跨膜受体膜外侧：肽链N-末端区域，多由亲水性氨基酸组成，有时形成S-S键。跨膜部位：多由疏水性氨基酸组成，形成螺旋结构。胞内部分：受体肽链C-末端位于细胞内34通道性受体存在于快速反应细胞的膜上。由若干亚单位围绕形成孔道排布。当孔道开放时可通过离子。35受体活化离子通道开放膜去极化或超极化36G蛋白偶联受体由一条肽链组成，N-末端在细胞外，C-末端在细胞内；而且肽链形成7个跨膜螺旋结构。胞内部分有G-蛋白结合区。37催化性受体胞外的结合区；跨膜区；胞内的催化区域；配体胰岛素上皮生长因子血小板生长因子淋巴因子38配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应39胞内受体存在胞浆或细胞核内反式作用因子，与相应配体结合后，又与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.DH激素；Rcc核内受体HRE激素应答元件Effect胞内受体4041以核酸为靶标的药物作用模型DNA为药物作用受体作用方式嵌入作用沟区结合作用反义核酸42嵌入作用嵌入到邻近碱基对之间，碱基对间的距离被拉开，使得碱基对分开，造成螺旋解链、使得DNA不能或者不易复制刚性平面芳稠环、蒽环类抗肿瘤抗生素药物近邻排斥原理间隔部位嵌入不会邻近部位同时嵌入43沟区结合作用配基通过槽沟与碱基接近，药物分子选择性地作用于DNA小沟，束缚住DNA分子使之构象发生变化，从而阻止DNA的模板复制。氢键和范德华力分子识别性更强结合特异性更强44反义核酸人工和建成的寡聚核苷酸与靶基因或靶mRNA存在互补关系通过氢键与互补核酸特异性结合。45药物－受体相互作用力的类型共价键疏水作用氢键作用电荷转移（π－π电子）范德华力静电作用46共价键covalentbond药物与受体的某些原子共享一对或数对电子病原体或肿瘤细胞的靶点47疏水作用(hydrophobiceffect)两个不溶于水的分子或分子的一部分之间的相互作用，使疏水基团趋于集聚在一起。重新排列→疏水表面减少→熵值回升→能量降低药物－受体复合物的形成和稳定48氢键作用(hydrogenbonds)与电负性大的原子X共价结合的氢，如与负电性大的原子Y接近，在X与Y之间以氢为媒介，生成X-H…Y形的键。氢键具有饱和性和方向性。49电荷转移（π－π电子）通过供体分子的电子从最高占有分子轨道转移到受体分子的最低空分子轨道，造成电荷的偏离，使两者结合起来，生成电子转移复合物。电荷转移供体多电子的芳香环多π电子的芳杂环烯键含未共用电子对的杂原子电荷转移受体缺少π电子的芳香环缺少π电子的芳杂环具有方向性50范德华力(VenderWaalsbonds)相邻的电中性原子之间存在的微弱吸引力。由瞬间偶极引起，属于非特异性力。极性分子和非极性分子都存在。51静电作用静电作用力依此顺序递减：两个离子之间一个离子和一个分子偶极两个分子偶极一个离子和一个诱导偶极。离子键：两个具有相反电荷的离子之间的静电引力。静电引力不受方向的影响。52螯合作用具有供电子基团的化合物与同一个金属离子结合形成环状结构的化合物，该过程称作螯合作用。稳定性高。53螯合作用配位体：与金属离子形成螯合物的化合物。电子基团仅限于含氮、氧和硫原子的基团。可螯合的金属有铁、镁、铜、锌等。54作用力的类型及其基本性质类型键能（kJ/mol）有效半径（nm）相关性质参数共价键140～800键长键能范德华力0.3～1.90.2～0.4极化率，等张比容疏水键3.40.2～0.4脂－水分配系数氢键4～300.25～0.35原子电负性电荷转移300.2～0.4电离势离子键20～400.5`10原子静电荷55课堂测验1．指出下列官能团与受体潜在的作用①羟基；②胺类；③芳环和烯键；④醚键；⑤羧酸；⑥酰胺；⑦酯；⑧烃基；⑨卤素。2．指出图中化合物与受体潜在的作用Chimera软件网址：课后作业应用Chimera软件PDB文件进行下列操作（1）蛋白质分子表示为Ribbon形式（2）显示小分子5埃范围内的氨基酸，用球棍模型标示，并显示氨基酸的名称和序列（3）观察小分子与大分子之间的氢键作用（4）形成蛋白质分子的疏水表面，并观察其与小分子的疏水作用57