第8章-分子的拆分

第八章分子的拆分第一节有机合成设计1.逆合成法：在设计合成路线时，从产物（TM）一步步逆推，直至得到原料。目标分子中间体原料TMintermediateSM(startingmaterial)一、逆合成法a.合成子与合成等效剂合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断化学键而拆开TM分子后，得到的各个组成结构单元。C2H5CC6H5OHCH3C2H5+C6H5+CCH3OHd-合成子a-合成子d:donora:acceptor(还有γ-合成子，e-合成子)2.逆向合成法中常用术语合成等效剂（syntheticequivalent，SE）：指能起合成子作用的试剂。eg:C2H5-的SE是C2H5MgX、C2H5Lietc;C6H5+CCH3OHC6H5CCH3Ob.逆向切断、逆向连接及逆向重排逆向切断（AntitheticalDisconnection）：通过切断化学键，把TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称逆向切断，用一条曲线表示。CH3CH2——CH——CH3OHCH3CH2-+H+CCH3OHCHO+CHOeg.逆向连接（AntitheticalConnection）：把TM分子中两个适当的碳原子用化学键连接起来，称逆向连接，它是实际合成中氧化断裂反应的逆过程。CHOCHOeg.eg.CH3CH3CCCH3OCH3CH3CH3CCOHCH3CH3OH逆向重排（AntitheticRearrangerment）：把目标分子骨架拆开和重新组装，称逆向重排。它是实际合成中重排反应的逆反应。C.逆向官能团变换在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团的性质或位置。一般包括下列三种变换：逆向官能团互换（FGI,AntitheticalFunctionalGroupInterconvertion)OOHeg.仅是官能团种类的变换，?而位置不变。仅仅是官能团种类的变换，而位置不变。逆向官能团添加(FGA,AntitheticalFunctionalGroupAddition)eg.OOCOOHO逆向官能团除去(FGR，AntitheticalFunctionalGroupRemoval）eg.CH3OCH3C(CH3)3CH3OCH3应用这些变换的主要目的：①将TM变换成合成上更易制备的可替代的目标分子（AlternativeTM）②为了作逆向切断、连接或重排等变换，须将TM中原来不适用的官能团变换成所需形式，或暂时添加某些必须官能团。③添加某些活化基、保护基或阻断基，以提高化学区域选择性或立体选择性。1.优先考虑骨架的形成有机物由骨架与官能团两部分组成，在合成过程中，总存在骨架与官能团的变化。有机合成问题，着眼于官能团与骨架的变化，有下列四种类型：a.骨架与官能团均不变，仅官能团位置变化；eg.COOH稀NaOHCOOH二、逆向切断技巧b.骨架不变，官能团变化；eg.CCl3+H2OCa(OH)2COOHeg.CH3(CH2)5CH3CH2N2紫外光CH3(CH2)6CH3+CH3CH(CH2)4CH3CH3+CH3CH2CH(CH2)3CH3CH3+(CH3CH2CH2)2CHCH3c.官能团不变，骨架变化；d.骨架、官能团都变化。eg.CH2CHCH2COHOOC2H5H+△CH3CHCH-COOH其中最重要的是骨架由小到大的变化。优先考虑骨架的形成同时不能脱离官能团合成设计2.碳-杂键优先切断C-杂键不如C-C键稳定，且在合成时也易形成，合成时，C-杂键放在最后几步完成，较为有利。一方面避免C-杂键受到早期反应的干扰，另一方面也可在较温和的条件下连接，避免在后期反应中破坏已引进的官能团。合成中后期形成的键，在分析时应先切断。3.目标分子活性部位先切断TM中官能团部位和某些支链部位可先切断，因这些部位是最活泼、最易结合的地方。eg.设计O的合成路线分析OOH+BrCH3COOEt+Br(需活化)EtOOCFGIOHFGI合成CH2(COOEt)2Br(EtO2C)2CHH+,H2O②①EtOH/H+EtO2CLiAlH4HOPBr3BrONaTMEtONa4.添加辅助基团后切断某些化合物结构上没有明显的官能团，或没有明显可切断的键，此时，可在分子中适当位置添加某个官能团，以利于找到相应的合成子，但同时应考虑到该官能团的除去。设计的合成路线分析TMFGAOOOOO+OO+CH3I合成O①(i-C3H7)2NLi/THF②CH3IOCH3①NaOEt②OONaOEtO(CH3)2CuLiON2H4,KOHTM5.逆推到适当阶段再切断有些分子不能直接切断，或切断后得到的合成子在正向合成时，无合适方法将其连接起来。此时，应将TM逆推到某一替代的TM后再切断。OOHOHO设计O的合成路线分析TMOHOH2O合成2OMg-Mg萃取OHOHH+TMOOOOO设计的合成路线分析TMFGAO+O+OLi+COClOR2NHH+NR2(A)(A)OONaOHO1)LiAlH42)Ac2O,R2NH3)NH3(l)TM合成：6.利用分子的对称性eg.设计分析HOEtHHEtOH的合成路线TMHOCHClEtHOCHCHCH3CH3OCHCHCH3茴香脑（大豆茴香油为原料）eg.设计分析HOEtHHEtOH的合成路线TMHOCHClEtHOCHCHCH3CH3OCHCHCH3茴香脑（大豆茴香油为原料）eg.设计分析HOEtHHEtOH的合成路线TMHOCHClEtHOCHCHCH3CH3OCHCHCH3茴香脑（大豆茴香油为原料）2CH3OCHCHCH3合成HCl2CH3OCHEtClFe△2CH3OCHCHEtEtOCH3HITM2CH3OCHCHCH3合成HCl2CH3OCHEtClFe△2CH3OCHCHEtEtOCH3HITM2CH3OCHCHCH3合成HCl2CH3OCHEtClFe△2CH3OCHCHEtEtOCH3HITM设计（CH3）2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2O的合成路线。分析TM（CH3）2CHCH2CCCH2CH(CH3)22(CH3)2CHCH2Br+HCCH合成HCCH+2(CH3)2CHCH2Br（CH3）2CHCH2CCCH2CH(CH3)2NaNH2/液NH3稀H2SO4HgSO4TM合成HCCH+2(CH3)2CHCH2Br（CH3）2CHCH2CCCH2CH(CH3)2NaNH2/液NH3稀H2SO4HgSO4TM第二节醇类化合物的拆分1.α-氰醇或α-羟基酸OHOHO2RCROHCOOHFGIRCROHCNRCRO+HCN2.α-二醇①对称的α-二醇实例在下页COOHCOOHOHCOOHOHCNCOOHOHCOOHBrCOOEt+BrCOOEt+EtONaCOOEtHCO2EtCOOEtOHHCNCNCOOHOHH+COOHCOOHOH例如：②不对称的α-二醇R1R2R3R4OHOHFGIR1R2R3R4R1CR2O+ph3pCR3R4设计phOHOH的合成路线分析TMFGIphO+ph3pph设计phOHOH的合成路线分析TMFGIphO+ph3pph合成phBr①ph3p②BuLiphPph3OphKMnO4或OsO4TM合成phBr①ph3p②BuLiphPph3OphKMnO4或OsO4TMOOHHHHCO2MeOOHHHHCO2MeFGIHOHOCO2MeHHFGICO2MeHH+CO2MeCO2MeCO2MeHHOsO4KMnO4CO2MeHHHOHOO+H+TM3.β-羟基羰基化合物OFGIOHOHO+Oβ-羟基羰基化合物可用羟醛缩合反应来制备。当醛和酮缩合时，是由醛供给羰基而酮供给α-氢。为了将β-羟基羰基化合物拆开，我们需要注意形成前后分子的结构的变化：CH3CHO+CH3CHOCH3CHCH2CHOOHαβOHHOαβHO+HOCHO+CH2OOHCHOβα第三节羰基类化合物的拆分一、α,β-不饱和羰基化合物1.β-羟基醛或酮脱水而生成α,β-不饱和的醛或酮。这种易于脱水的特性，是与β-羟基醛或酮分子中α-H原子具有活泼性，以及脱水后形成π-π共轭体系密切有关。这样，我们可以对任何一个α,β-不饱和羰基化合物沿着双键进行切断，在一端写上CH2，另一端写上C=O。R1R2ROR1R2OCH2RO在碱或酸的催化下，发生分子内的羟醛缩合，继之以脱水，是制备环状α,β-不饱和酮广泛应用的方法，尤其是在形成五员及六员环酮时反应容易发生：OOOOHOOHOOHOO+在温和的反应条件下（通常是碱）产生醇，在较剧烈的反应条件下（酸或碱）则产生烯酮。OOOOOHCHPhO+CH3CCH3O2OH-PhCHCH2CCH2CHPhOOHOH-H2OPhCHCHCCHCHPhOPhCHCHCCHCHPhOCHPhO+CH3CCHCHPhOCH3CCH3OCHPhO+2.克莱森-史密特（Claisen-Schmidt）反应芳醛和含有两个α-氢原子的脂肪族醛或酮在浓碱(NaOH或KOH）水溶液中缩合，形成α,β-不饱和醛或酮。芳醛与CH3COCH2R的Claisen缩合反应优先生成在甲基上缩合的产物：CHO+CH3COCH2CH3C6H5CH=CHCOCH2CH3NaOHH2OCHOOCH3OCH3+CH2(CO2H)2CHCHCO2HOCH3OCH3RCHO+H2CCNCO2HH2ORCHCCNCOOHRCH=CHCN+CO2CH3CH2CH2CHO+CH3NO2CH3CH2CH2CHCH2OHNO2具有与丙二酸反应性相当的亚甲基化合物，也能在比较温和的碱性条件下与脂醛缩合。如：但是能使α-氢活化的基因不限于羰基，也可以是其它强吸电子基因，因此，本类型反应有着极为丰富的内容，在有机合成上很重要。二、1,3-二羰基化合物OOOOOEtOOOEt,O,CNClaisen缩合是制备1,3－二羰基化合物的重要反应。克莱森缩合是在碱性催化剂作用下，以酯为酰化剂酰化含活泼氢化合物的反应，反应的结果是活泼氢原子被酯的酰基置换。碱性催化剂是RONa，Ph3CNa等。含活泼氢的化合物是酯、酮、腈等。1.相同酯间的缩合CH3COOCH2CH3δ+CH3COCH2COOC2H5CH2COOCH2CH3+2．酯分子内缩合---Dieckmann酯缩合CO2EtOOEtOCO2EtCO2EtCO2EtCH3OCO2EtCO2EtO3．不同酯间缩合如果两个不同的酯都有α-H，并在反应条件下能够发生自缩合，则反应产物应有四种，因而在合成上意义不大。如果两个酯中只有其中一个有α-H，另一个较活泼的但却没有α-H，或虽有α-H，但在反应条件下不能发生自缩合，则产物虽然理论上有两种，但实际上有一种是主要的。CO2C2H5CO2C2H5+CO2C2H5CO2C2H5OOCO2C2H5CO2C2H5OOOC2H5CO2C2H5CO2C2H5α-乙草酰酯受热，放出一氧化碳（脱去羰基）的特性在合成上很有用。C6H5CHCO2C2H5C6H5CHCO2C2H5COCO2C2H5CO2C2H5+COC6H5CH2CO2C2H5+COOC2H5COOC2H5C6H5CHCO2C2H5COCO2C2H51700CPhCO2EtCO2EtPhCO2Et+OEtCOPhBr+CO2EtCO2EtH这样可以制备不能由丙二酸酯烃化得到的一系列丙二酸酯类化合物。因为芳基卤代物进行亲核取代反应需要特殊的条件。4．酮与酯缩合许多酮可用酯酰化为β-二酮或β-酮醛。CH3COCH2R型的酮，其中α-甲基可被甲酸酯以外所有的酯优先酰化，甲酸酯则主要酰化α-亚甲基。这是因为产物本身可以在碱性反应介质中烯醇化，生成离碱的稳定烯醇离子。这样可以制备不能由丙二酸酯烃化得到的一系列丙二酸酯类化合物。OCHOMeO+CHOOEtOOHHOOHOCHO在要害部位没有氢原子，所以不会生成：OOHO2CCO2HH2OHClOCO2EtEtO2COOC2H5ONaOEtOCO2EtOOEtO2COEt76%~79%OOMeOHOMeOHOOHHMeOOHMeO+HCO2