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1第八章外源化学物致癌作用2鲤鱼与咸菜：鲤鱼中含有丰富的蛋白质，咸菜中含有亚硝酸盐，二者一起烧煮，会产生化合作用生成致癌物———亚硝胺，易引起消化道肿瘤。3火腿及腌制品与乳酸饮料：由于火腿及腌制品中含有硝酸盐，在乳酸菌的作用下可还原成亚硝酸盐，在唾液中硫氰酸根催化下，产生致癌物，可能引起胃肠、肝等消化器官癌变。因此，吃含有硝酸盐的食物前后1小时不宜饮乳酸饮料。4萝卜与水果：近年来科学家发现，人们食用萝卜等十字花科蔬菜后，经代谢很快会产生一种抗甲状腺的物质———硫氰酸。此时，如果摄入含大量植物色素的水果如苹果、梨等，水果中的类黄酮物质在肠道被细菌分解，转化成羟苯甲酸等，可加强硫氰酸的作用，从而诱导或导致甲状腺肿瘤的发生。因此，食用十字花科蔬菜后应间隔4小时再吃水果。5第一节化学致癌物6肿瘤(tumor，neoplasm)：有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显的界限，多有包膜，它们生长常有“自限性”，对机体破坏较小恶性肿瘤：癌和肉瘤癌(carcinoma)：由上皮细胞来源的恶性肿瘤肉瘤(sarcoma)：由间质细胞来源的恶性肿瘤7凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物化学致癌物(chemicalcarcinogen)化学致癌物在体内引起肿瘤的过程化学致癌作用(chemicalcarcinogenesis)8认识化学致癌历史1775年珀西瓦尔·波特（percivalpott）早年曾干过扫烟囱活计的男人患上阴囊癌。波特提出了发病与特殊因素或环境有密切关系的癌种。1875年德国褐煤干馏工人中（沥青铀矿），肺癌发病率高1919年有人用煤焦油涂抹兔子耳朵，日久诱发出上皮癌。1930年从煤焦油中提炼出特殊致癌成分3-4苯并芘，动物实验可引起皮肤癌、肉瘤等。世界范围内生产合成染料——膀胱癌高发皮肤癌和白血病在手表指针上涂抹发冷光的镭的妇女，因为常常舔刷毛，经诊断患有舌癌。20世纪50年代早期吸烟人群的肺癌发病率日渐上升，比不抽烟的人群高上20至30倍。9二、化学致癌物的概念及其分类当给从未染过毒的动物染毒一段时间后，和未染毒的对照组相比较时，能引起某种组织或细胞肿瘤显著性增加的任何化学物质101．遗传毒性致癌物与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质占化学致癌物的大多数可利用遗传毒理学试验来检测（genotoxiccarcinogens）根据致癌物作用机制的分类11直接致癌物（directcareinogens）：在体内不需要经过代谢活化即可致癌间接致癌物（indirectcareinogens）：在体内经代谢转化，其产物具致癌作用无机致癌物：亲电子剂或通过选择性改变DNA复制保真性，导致DNA的改变12前致癌物间接致癌物（indirectcareinogens）：近致癌物终致癌物代谢酶代谢酶多态性多态性13不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其代谢产物才具致癌作用的化合物前致癌物经代谢活化过程形成一种或一系列中间代谢产物，必须经进一步代谢活化，才能形成终致癌物前致癌物(precarcinogen)近致癌物(proximatecarcinogen)直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称终致癌物(ultimatecarcinogen)142．非遗传毒性致癌物不作用于机体遗传物质的化学致癌物（epigenotoxiccarcinogens）15(1)促长剂本身无致癌性，在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物的致癌作用，也可促进“自发性”转化细胞发展成癌16(2)内分泌调控剂(3)免疫抑制剂主要改变内分泌系统平衡及细胞正常分化，常起促长剂作用。如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲主要对病毒诱导的恶性转化起增强作用。如嘌呤同型物17(4)细胞毒剂可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌发展。如次氮基三乙酸、氯仿(5)过氧化物酶体增殖剂可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯(6)固态物质物理状态是关键性因素，可能涉及细胞毒性。如塑料、石棉183.暂未确定遗传毒性的致癌物没有完全认识清楚致癌作用，如四氯化碳、氯仿。19化学致癌物的活化与没活已经发现1000多种致癌物。多环芳烃、黄曲霉毒素、N-亚硝胺见106页，学生自习讨论。20三、化学致癌物作用的靶子1.DNA靶子与DNA作用，导致加合物形成、碱基损伤、DNA链断裂、DNA链交联等2.非DNA靶子作用于纺锤丝系统和作用于与DNA修复或基因表达调控有关的酶系统。也为间接作用影响DNA功能。21第二节化学致癌过程22肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。23在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起着关键作用1．癌基因(oncogene)癌基因、原癌基因及抑癌基因是一类被激活的基因，所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成一、化学致癌作用的分子机制24机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。正常情况下它呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、增殖等）原癌基因在进化过程中高度保守原癌基因(proto-oncogene)25当发生突变、缺失、病毒整合、染色体易位、基因扩增或促长剂插入时，原癌基因发生改变，失去正常的调控细胞生长和分化功能，使细胞发生恶性转化。发生恶性转化的原癌基因即是癌基因化学、物理或生物等致癌因素作用于细胞后，引起原癌基因突变使之激活，转变成癌基因后才会导致细胞癌变26正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)抑癌基因对细胞的生长、增殖和分化起负调节作用，即抑癌作用2．抑癌基因(anti-oncogene)27抑癌基因正常时可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达。当其自身不能表达或其产物去活化才允许肿瘤性状的表达正常细胞转化为肿瘤细胞最少涉及两类基因的遗传学改变，即癌基因和抑癌基因的改变28二、化学致癌过程引发阶段(initiation)促长阶段(promotion)进展阶段(progression)291．引发阶段/启动阶段致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性改变突变细胞（启动细胞，initiatedcell）引发剂（启动剂，initiator）具有引发作用的化学物质30促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段2．促长阶段具有促长作用的化学物质，称为促长剂(promotor)：如雌激素对乳腺癌，胆酸对结肠和肝脏。31在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特征，如生长速度、侵袭性、转移能力及生化、免疫性能改变。3．恶性进展阶段分化程度高低表皮干细胞的分化32图8-1多阶段致癌理论图解33正常上皮结肠癌的多阶段模型上皮过度增殖早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤癌症转移引发阶段促长阶段进展阶段34第三节观察化学毒物致癌作用的基本方法35化学致癌物的判别人群流行病学调查：两项以上由不同研究者在不同地点、不同对象中以不同调查方法获得的结论相符的证据；动物实验证据：两项按现行常规设计进行，符合GLP（goodlaboratorypractice），在不同物种动物中所得结果一致的动物致癌物鉴定资料。36化学致癌物的判别定性判别：受试物能否致癌；定量判别：剂量-反应关系分析致癌物判别方法短期试验；动物致癌试验；人类流行病学调查37一、短期试验依据是致突变性与致癌性相联系（一）致突变试验对致癌物的筛选需一组致突变试验，最好每一遗传学终点均有一个试验若一项阳性，即可认为该受试物为致突变物，因而就可能是遗传毒性致癌物38（二）细胞转化试验受试物与正常细胞在体外接触，如有致癌作用，可使正常细胞形态、功能发生变化，发生与癌细胞相似的过程观察内容：生长自控能力、细胞形态、细胞生长能力、生化表型以及移植于动物体内形成肿瘤的能力等39恶性变的细胞表现细胞偏大，且大小不等核大而畸形，染色质深染而粗糙，核浆比例倒置，核膜粗厚，核仁增生而肥大核仁核胞浆因RNA增多而偏酸性，呈嗜碱性染色而偏蓝多见核分裂现象接触抑制消失生长表型的改变40一种有限的动物试验（limitedinvivobioassay）。它是在有限的短时间内完成而不是终生，其观察的靶器官也限定为一个而不是全部器官和组织（三）哺乳动物短期致癌试验41常用的哺乳动物短期致癌试验小鼠肺肿瘤诱发试验小鼠皮肤肿瘤诱发试验雌性大鼠乳腺癌诱发试验大鼠肝转变灶试验在给予受试物后，多次持续给予促长剂42(一)动物选择二、哺乳动物长期致癌试验易感性是选择动物最重要依据物种：特定靶器官品系：年龄：刚断乳性别：雌雄各半数量：各50只43（二）剂量设计一般设3个染毒剂量组和1个对照组，必要时另设一个溶剂对照组。3个染毒剂量组包括无作用剂量组、阈剂量组、发生肿瘤的剂量组（此为最高剂量组），以求出明确的剂量反应关系44原则上试验期限要求长期或终生。致癌试验通常与慢性毒性试验结合起来进行（三）试验期限与染毒时间小鼠最少1.5年大鼠2年45致癌试验常用的指标1．肿瘤发生率（四）结果的观察、分析和评定3．潜伏期2．多发性46谢谢！