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肝癌药物治疗现状及展望陈展洪林曲董敏吴祥元中山大学附属第三医院肿瘤内科2020年4月28日1.据WHO估算，2018年全球肝癌新发病例约841,080例，中国占46.7%2.我国肝癌每年新发病例约37万，死亡约33万2018年全球肝癌新发前10个国家4500003928684000003500003000002500002000001500001000003794835535500000276702539925335232961846816510124632中国美国日本印度埃及越南泰国印度尼西亚韩国巴西1.BrayF,etal.CACancerJClin.2018Nov;68(6):394-424.2.赫捷,等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析.中华肿瘤杂志41.1(2019):19.3.晚期肝癌系统性治疗药物推荐—免疫、靶向及化疗免疫治疗药物PD1单抗PD-L1单抗AtezolizumabDurvalumabavelumabnivolumab纳武利尤单抗Pembrolizumab帕博利珠单抗camrelizumab卡瑞利珠单抗Sintilimab信迪利单抗CTLA-4单抗TremelimumabipilimumabTislelizumab替雷利珠单抗Toripalimab特瑞普利单抗一项3期、全球多中心、开放性标签、随机对照研究主要入排标准•RECIST1.1可测量的疾病•ECOGPS0/1•合适的血液功能和肝功能•Child-PughA级•既往未接受过系统治疗•排除出血或高出血风险试验组（N=336）Atezolizumab1200mgIVq3w+Bevacizumab15mg/kgIVq3w对照组（N=165）索拉非尼400mgpobid治疗直至：•无临床获益或•毒性不可耐受生存随访分层因素•地域：亚洲（不包括日本a）vs其他地区•大血管侵犯和/或肝外扩散(有/无)•基线AFP水平（400vs≥400ng/mL）•ECOGPS0VS1R2:1N=501ba日本人群划分为其他地区.b有57名中国患者为扩展研究队列，未统计入此次全球分析中IMBRAVE150：阿特珠单抗+贝伐单抗一线治疗HCC的III期临床研究ChildA肝癌患者新标准！主要终点：总生存期（死亡风险下降42%）次要终点：客观缓解率和缓解持续时间IRF：第三方独立评估KEYNOTE-524：帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于HCCIb期研究2019ESMOposter747PLEN12或8mg每天口服(基于体重)+PEM200mg第一天IV(21天周期)展时间；uHCC不可切除的肝细胞癌。□总样本量扩展至100例；本次分析样本量由30例（2019AACR）增加至67例纳入标准：•uHCC•BCLCB期(不适合TACE治疗)或C期•Child-PughA级•ECOG评分0-1•根据mRECIST标准至少有一个可测量的靶病灶注：BCLC巴塞罗那临床肝癌分期；DLT剂量限制毒性；DOR响应时间；ECOG东部肿瘤合作组织；IV静脉评价标准注射；LEN仑伐替尼；mRECIST改良的实体瘤疗效评估标准；ORR客观反应率；OS总生存率；PEM帕博利珠单抗；PFS无进展生存期；PK药物动力学；TACE经导管动脉化疗栓塞；TTP至进DLT评估(第1部分)•N=6•患者不适合他其治疗•每周期进行DLT的耐受性评价扩展(第2部分)•N=~94•不可切除的HCC患者既往未接受系统治疗主要终点：•安全性次要终点：•ORR•DOR•PFS•TTP•OS•PK•帕博利珠单抗的耐药抗体研究者根据mRECIST评估肿瘤；独立影像学检查根据mRCIST和RECIST1.1版评估肿瘤200-20-40-60-80-100-30%-50%-75%40PDPDPDSDSDSDSDSDSDSDSDSDPDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSD*PRPRPRPRSD*PRPRPRSD*PRPRPRPRPRPRPRCRCRCRCRCRPRPRPRPRSD*PRPRPRSDPRPRPRPRPRNENENENEPDSD^UNK大多数患者肿瘤体积呈缩小趋势（mRECISTIIR）根据mRECIST进行肿瘤评估。该图代表每个患者靶病灶直径和与基线比较的百分比变化。若患者最佳整体缓解为非-CR/非-PD，则归入SD。研究者采用mRECIST标准评价□ORR41.8-44.8%，DCR83.6%（REFLECT研究LEN21.5%/SOR8.3%）□mDOR18.7个月（REFLECT研究LEN8.9mos/SOR3.7mos）研究者采用mRECIST标准评价□ORR41.8-44.8%，DCR83.6%（REFLECT研究LEN21.5%/SOR8.3%）□mDOR18.7个月（REFLECT研究LEN8.9mos/SOR3.7mos）临床客观缓解率ORR41.8%-44.8%（mRECIST研究者评估）INV：研究者评估；IIR第三方独立评估mRECIST：改良的RECIST（常用于评价靶向药物肝癌疗效）中位PFS9.7个月，中位OS20.4个月□mPFS与之前公布数据保持一致，mOS扩大样本量后延长了近6个月（2019AACR公布的mOS为14.6个月）□mPFS和mOS均高于目前已披露肝癌一线三期研究结果2019ESMOposter747PPFSREFLECT:LEN7.4个月/SOR3.7个月CM459：Nivo3.7个月/SOR3.8个月OSREFLECT:LEN13.6个月/SOR12.3个月CM459：Nivo16.4个月/SOR14.7个月26A+T组合与可乐组合的横向对比，A+T中国亚组数据略差Checkmate459O药一线挑战多吉美失败16.4mvs14.7mP=0.0752两组的后线治疗更加充分O药可作为不适合TKI治疗患者的一线治疗选择晚期肝癌一线治疗III期临床研究OS可达17.3月,有长足进步！2017年9月23日，FDA批准纳武单抗(nivolumab)用于索拉非尼治疗失败后的HCC患者FDA授予帕博利珠单抗(pembrolizumab)优先审评资格，2018年11月9日晚期肝细胞癌适应症审批。PD-1用于晚期肝癌二线治疗在FDA相继获批PD-1用于晚期肝癌二线治疗在ORR、OS均领先双免疫治疗：PD1+CTLA4肝癌二线治疗CheckMate040队列4O+Y组合二线治疗最强组合之一已经获批用于肝癌二线治疗A组3/4级TRAE的发生率为53％，而B组为29％，C组为31％。最常见的irAE是皮疹，肝炎，肾上腺功能不全，腹泻/结肠炎和肺炎，成为临床医生挑战！发生激素不敏感的irAE比例明显升高！O+Y组合：irAE！！！BGB-A317-001：百泽安治疗经治晚期肝细胞癌患者的IB期数据DevaS,etal.Presentedat2018ESMO-IO.数据截止到2018年8月31日dataonfile主要目的IA期，第一部分剂量递增队列IA期，第三部分固定剂量扩大队列†‡IA期，第二部分方案扩增队列*安全性,RP2D,与初步疗效IA期0.5mg/kgQ2W,n=310mg/kgQ2W,n=72mg/kgQ2W,n=65mg/kgQ2W,n=62mg/kgQ2W,n=205mg/kgQ3W,n=202mg/kgQ3W,n=215mg/kgQ2W,n=20200mgQ3Wn=135mg/kgQ3W仅供内部培训使用21IB期适应证扩增队列多瘤种中扩大到~330例患者组1NSCLCN=50组2卵巢癌N=20组3胃癌N=50组4肝细胞癌N=50IB期治疗多个瘤种的疗效与安全性组5头颈部鳞癌N=20组6食管癌N=50组7三阴性乳腺癌N=20组8胆管癌N=20组9肾细胞癌、膀胱癌、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、肉瘤、胃肠间质瘤或皮肤鳞状细胞癌，或任何其他转移性微卫星不稳定高表达或错配修复缺陷实体瘤，诸如结直肠癌或胰腺癌N=50基线特征HCC(N=50)Medianage,years(range)55.5(28,76)Sex,n(%)Male41(82.0)Female9(18.0)Race,n(%)White4(8.0)Asian44(88.0)Other2(4.0)ECOGStatus,n(%)0120(40.0)30(60.0)Priorsystemictreatments,Median(range)012≥32.0(0,6)2(4.0)16(32.0)18(36.0)14(28.0)Stillontreatment,n(%)5(10)Medianstudyfollow-up,months(range)10.8(0.7,31.6)Patientswithhepatitisinfection,n(%)HBV,n(%)HCV,n(%)HBV/HCVco-infection,n(%)NotInfected46(92.0)36(72.0)0(0.0)10(20.0)4(8.0)研究结果：总体人群的缓解率dataonfileDatacutoffdate:8/31/2018BestOverallResponse,ConfirmedHCC(N=49)CR,n(%)0PR,n(%)6(12.2)SD,n(%)19(38.8)PD,n(%)23(46.9)NE/missing,n(%)1(2.0)ORR,%(95%CI)12.2(4.6,24.8)DCR,%51.0(36.3,65.6)ORR=CR+PR;DCR=CR+PR+SDAbbreviations:CR,completeresponse;DCR,diseasecontrolrate;HCC,hepatocellularcarcinoma;NE,notevaluable;ORR,objectiveresponserate;PD,progressivedisease;PR,partialresponse;SDstabledisease.仅供内部培训使用22研究结果：百泽安二线治疗晚期HCC患者ORR达18.8%dataonfile，Datacutoffdate:8/31/2018仅供内部培训使用23Overall(n=50)2L(n=16)*3L+(n=32)*ORR(CR,PR)n(%)6(12.0)3(18.8)3(9.4)BestOverallResponse-Confirmed,n(%)CR00(0.0)0(0.0)PR6(12.0)3(18.8)3(9.4)SD19(38.0)6(37.5)12(37.5)PD23(46)6(37.5)17(53.1)NE/Missing2(4.0)1(6.3)0(0.0)DCR,n(%)25(50.0)9(56.3)15(46.9)*Twopatients(1SD,1NE/missing)whoreceivedadjuvant/ornew-adjuvantanti-cancertreatmentonlyarenotincludedinthe2L/3LcolumnsORR=CR+PR;DCR=CR+PR+SD.Abbreviations:CR,completeresponse;DCR,diseasecontrolrate;NE,notevaluable;ORR,objectiveresponserate;PD,progressivedisease;PR,partialresponse;SDstabledisease.亚洲、乙肝、BCLC-C更容易从PD-1抗体治疗获益阿西替尼（VEGFR2抑制剂）联合avelumab（PD-L1抗体）入组22例未接受治疗的晚期肝癌患者。ORR13.6%（RECIST标准）或31.8%（mRECIST标准），OS的数据目前还没有成熟。德瓦鲁单抗二线治疗肝癌（n=40）ORR10%，mOS13.2m德瓦鲁单抗+曲美母单抗二线治疗肝癌（n=40）ORR17.5%，mOS12.6m德瓦鲁单抗+雷莫芦单抗后线治疗HCCORR