高尿酸血症与痛风诊治指南解读 58P

谢莹苏州大学附属第二医院内分泌科副主任副主任医师，医学博士，硕士生导师中华医学会江苏省糖尿病分会委员中国医师协会内分泌委员苏州市内分泌委员主要从事内分泌代谢疾病的临床、教学与科研工作。科研主要方向为糖尿病及并发症的病理机制。高尿酸血症与痛风诊治指南解读苏州大学附属第二医院内分泌谢莹HUA流行病学•HUA的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于女性；•HUA有一定的地区差异，南方和沿海经济发达地区较同期国内其他地区HUA患病率高；•与该地区人们摄入过多含嘌呤高的海产品、动物内脏、肉类食品以及大量饮用啤酒等因素有关。中华风湿病学杂志，1998,2（2）：75-78；疾病控制杂志2003年7月第7卷第4期：305-308；中国热带医学.200年第6卷第6期：1083-1084HUA与多个重要靶器官损害密切相关降尿酸治疗延缓CKD进展•在日本，对于CKD3级以上的患者，常规治疗方案推荐使用别嘌呤醇及苯溴马隆；•通过降尿酸治疗延缓CKD进展，预防心血管事件发生，以及预防痛风和尿结石的形成。Nephrology(Carlton),2011,16:518-521HUA的诊断与分型标准尿酸排泄mg/(kg·h)尿酸清除率ml/min分型诊断分型比例＜0.48＜6.2尿酸排泄不良型90%＞0.51≥6.2尿酸生成过多型5-10%＞0.51＜0.62混合型5%正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL)HUA的诊断标准HUA的分型诊断(注：尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA)HUA的预防和筛查•关注和筛查高危人群：高龄、男性、肥胖、一级亲属中有痛风史、静坐的生活方式建议定期检测SUA，及早发现HUA•避免各种危险因素:饮食因素：高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）等均可使SUA水平升高。HUA的预防和筛查疾病因素：HUA多与心血管和代谢性疾病伴发，相互作用，相互影响。因此注意对这些患者进行SUA检测，及早发现HUA。药物因素：小剂量阿司匹林（每天服用325mg），袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、环孢素-A、麦考酚酯、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等,均可抑制尿酸在肾小管的排泄从而升高SUA。HUA患者SUA的控制目标及治疗起点•控制目标：SUA360μmol/L对于有痛风发作的患者，SUA300μmol/L•治疗起点：SUA420μmol/L（男性）SUA360μmol/L（女性）鉴于大量研究证实SUA水平超过正常范围或者正常高限时，多种伴发症的发生风险增加，共识建议:对于HUA合并心血管危险因素和心血管疾病者，应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗，使SUA长期控制在360μmol/L。对于有痛风发作的患者，则需将SUA长期控制在300μmol/L以下，以防止反复发作。2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识HUA的治疗（一）一般治疗1.生活指导生活方式改变包括：健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等。改变生活方式同时也有利于对伴发症（例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血症及高血压）的管理。积极开展患者医学教育，提高患者防病治病的意识，提高治疗依从性。*荟萃分析显示:饮食治疗大约可以降低10%~18%的SUA1或使SUA降低70~90μmol/L2。1.CurrOpinRheumatol,2011,23:192-202;2.NEnglJMed,2004,350:1093-1103HUA的治疗一般治疗•1.1健康饮食:已有痛风、HUA、有代谢性和心血管危险因素及中老年人群，饮食应以低嘌呤食物为主避免限制鼓励内脏等高嘌呤食物（肝、肾）牛、羊、猪肉、富含嘌呤的海鲜低脂或无脂食品高果糖谷物糖浆的饮料或食物天然水果汁、糖、甜点、盐（包括酱油和卤汁）蔬菜酒精滥用（发作期或进展者严格禁酒）酒精（尤其是啤酒，也包括白酒）HUA的治疗一般治疗•1.2多饮水，限制烟酒：每日饮水量保证尿量在1500ml/d以上，最好2000ml/d。同时提倡戒烟，禁啤酒和白酒，红酒适量。•1.3坚持运动，控制体重：每日中等强度运动30分钟以上。肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围。HUA的治疗一般治疗2.适当碱化尿液•当尿pH6.0以下时，需碱化尿液。尿pH6.2~6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出[6,60]尿pH7.0易形成草酸钙及其他类结石•常用药物：碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠。▫碳酸氢钠（小苏打）：1~2g，每日3次,口服。长期大量服用可引起碱血症，并因钠负荷增加诱发充血性心力衰竭和水肿。▫枸橼酸钾钠合剂Shohl溶液（枸橼酸钾140g，枸橼酸钠98g，加蒸馏水至1000ml）：每次10~30ml，每日3次。使用时应监测血钾浓度，避免发生高钾血症。▫枸橼酸氢钾钠颗粒：该药不能用于急性或慢性肾衰竭患者，或当绝对禁用氯化钠时不能使用。1.中国全科医学,2010,13:1145-1149;2.ArchItalUrolAndrol,2009,81:188-191.HUA的治疗•避免长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药物▫建议经过权衡利弊后去除可能造成尿酸升高的药物，如噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等。▫对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂。▫小剂量阿司匹林（325mg/d）尽管升高SUA，但作为心血管疾病的防治手段不建议停用。•积极治疗与SUA升高相关的代谢性及心血管危险因素▫积极控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血压、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等。无症状高尿酸血症的治疗•应以非药物治疗为主，一般不推荐使用降尿酸药物。•药物治疗指征：经过饮食控制，血尿酸仍高于9mg/dl有家族史或伴发相关疾病的血尿酸高于8mg/dl的患者。2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout.非药物治疗•指南首先强调了患者宣教的重要性，单纯饮食及生活方式干预可在一定程度上起到降尿酸和（或）预防急性痛风性关节炎发作的作用。•关于饮食控制，指南建议：①限制短时间内大量摄入富含嘌呤的食物，限制富含嘌呤的肉类、海鲜及果糖饮料的摄入，推荐低脂或脱脂乳制品和蔬菜；②减少酒精摄入（特别是啤酒、白酒和烈酒），避免酗酒，疾病活动的患者须戒酒，尤其是药物无法有效控制病情进展及慢性痛风性关节炎患者。2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout.痛风的防治痛风无论是原发性或继发性，除少数由药物引起者，目前尚不能根治。原发性高尿酸血症与痛风的防治目的：①控制高尿酸血症预防尿酸盐沉积；②尽快控制痛风性关节炎的急性发作，减轻患者的痛苦；③防治尿酸结石形成和肾功能损害；④处理痛风石，改善生活质量。HUA是痛风发生的最重要的生化基础和最直接病因•随着SUA水平的增高，痛风的患病率也逐渐升高，•但是大多数HUA并不发展为痛风，只有尿酸盐结晶在机体组织中沉积下来造成损害才出现痛风；•少部分的急性期患者，SUA水平也可在正常范围，•因此，HUA不能等同于痛风。1.ArthritisRheum2004,51:321-325；2.JounrnlofFamilyPractice溶解尿酸盐结晶必须降低SUA水平SUA越低，痛风复发率越低•入选267例有1次痛风发作的患者，调查SUA水平与痛风复发率的关系，发现：SUA300μmol/L患者，复发率10%SUA360μmol/L患者，复发率约20%SUA420μmol/L患者，复发率40%SUA540μmol/L患者，复发率接近80%ArthritisRheum2004;51:321–5治疗原则：分期治疗、综合防治•痛风急性期：主要以镇痛为主；•间歇期：主要以降尿酸为主；•慢性期：镇痛和降尿酸同时进行，但镇痛药物最好小剂量联合长期用药；•避免诱因，改变生活方式，代谢综合征的治疗。2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout.强化达标，追求临床治愈经非药物治疗，血尿酸仍未达下列标准者（大于7mg/dl)，应予药物治疗：•所有痛风患者：血尿酸小于6mg/dl(360umol/L)•痛风性关节炎症状长期不缓解或有痛风石的患者：血尿酸小于5mg/dl(300umol/L)2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout.痛风的治疗路径痛风患者SUA控制目标及用药时机•控制目标：确诊痛风后，SUA的控制目标要低于诊断标准，即均要长期控制到360μmol/L，以维持在尿酸单钠的饱和点之下；而且有证据显示SUA300μmol/L将防止痛风反复发作。•用药时机：只要痛风诊断确立，待急性症状缓解（≥2周）后开始降尿酸治疗；也可在急性期抗炎治疗的基础上立即开始降尿酸治疗；维持SUA在目标范围内。2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识食物细胞20%核蛋白核酸腺嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶（XO）高尿酸血症和痛风的发病机制HGPRT内源性80%尿酸PRPP体内的嘌呤主要以嘌呤核苷酸的形式存在磷酸核糖焦磷酸酰胺转换酶(PRPP)↑次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶(XO)↑次黄嘌呤鸟嘌呤核糖转换酶(HGPRT)↓降尿酸药物的选择目前临床常见药物包含：•抑制尿酸合成的药物-黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）▫包括别嘌呤醇，非布索坦▫代表药物：别嘌呤醇：通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少•增加尿酸排泄的药物：▫包括：苯溴马隆，丙磺舒▫代表药物：苯溴马隆：抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血中尿酸盐的浓度▫由于90%以上的HUA为肾脏尿酸排泄减少所致，促尿酸排泄药适用人群更为广泛[54]。CleveClinicJMed,2002,69:594-608.抑制尿酸合成的药物-别嘌呤醇•适应证：①慢性原发性或继发性痛风的治疗，控制急性痛风发作时，须同时应用秋水仙碱或其他消炎药，尤其是在治疗开始的几个月内；②用于治疗伴有或不伴有痛风症状的尿酸性肾病；③用于反复发作性尿酸结石患者；④用于预防白血病、淋巴瘤或其他肿瘤在化疗或放疗后继发的组织内尿酸盐沉积、肾结石等。•不良反应：包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，应予监测。大约5%患者不能耐受。偶有严重的超敏反应综合征。抑制尿酸合成的药物-别嘌呤醇用法与用量：•1)小剂量起始，逐渐加量。初始剂量每次50mg，每日2~3次。2~3周后增至每日200~400mg，分2~3次服用；严重痛风者每日可用至600mg。维持量成人每次100~200mg，每日2~3次。•2)肾功能下降时，如Ccr60ml/min，别嘌呤醇应减量，推荐剂量为50~100mg/d。Ccr15ml/min禁用。同样需要多饮水，碱化尿液。密切监测别嘌呤醇的超敏反应•主要发生在最初使用的几个月内，最常见的是剥脱性皮炎。•使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素。•超敏反应在美国发生率是1：1000，比较严重的有：▫stevens-Johnson综合征▫中毒性表皮坏死松解症▫系统性疾病（嗜酸性粒细胞增多症、脉管炎、以及主要器官的疾病）▫文献报道死亡率达20%~25%。ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-1461密切监测别嘌呤醇的超敏反应•研究证明，别嘌呤醇相关的严重超敏反应与白细胞抗原HLA-B*5801密切相关•基因阳性率：▫中国汉族、泰国人6-8%▫朝鲜族CKD3期患者12%▫白人仅为2%•因此，2012年美国风湿病学会（ACR）建议：•亚裔人群在使用别嘌呤醇前，应该进行HLA-B*5801快速PCR检测•对于结果阳性的患者禁