高尿酸血症和痛风治疗 中国专家共识

高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识中华医学会内分泌学分会共识要点1.目前中国高尿酸血症（HUA）呈现高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地的趋势。2.高尿酸血症是多种心血管危险因素及相关疾病（代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管事件及死亡、慢性肾病等）的独立危险因素。3.高尿酸血症治疗前建议进行分型诊断，以利于治疗药物的选择。4.生活方式指导、避免引起高尿酸血症的因素是预防HUA的核心策略。5.痛风作为与高尿酸血症直接因果相关的疾病，应严格控制血尿酸（SUA）在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并长期维持。6.对于无症状的HUA，也应予以积极地分层治疗。•20世纪80年代以来，随着我国人民生活水平的不断提高，高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）的患病率呈逐年上升趋势，特别是在经济发达的城市和沿海地区，高尿酸血症患病率达5%～23.5%，接近西方发达国家的水平。•高尿酸血症与痛风之间密不可分，并且是代谢性疾病（糖尿病、代谢综合征、高脂血症等）、慢性肾病、心血管疾病、脑卒中的独立危险因素。高尿酸血症（HUA）的流行病学•高尿酸血症的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于女性，南方和沿海经济发达地区较同期国内其他地区患病率高，患病人群呈现越来越年轻化的趋势。•据统计，1998年上海高尿酸血症患病率为10.1%；2003年南京高尿酸血症患病率为13.3%；2004年广州高尿酸血症患病率高达21.8%；2009年山东高尿酸血症患病率为16.7%，比同地区2004年明显增加，而且随着年龄增长而增高。2010年江苏农村高尿酸血症患病率达12.2%。同期黑龙江、内蒙古高尿酸血症患病率达13.7%，且男性高达21%。2006年宁波男、女性高尿酸血症患病年龄分别为43.6±12.9岁和55.7±12.4岁，比1998年的上海调查结果中男、女性患病年龄分别提前15岁和10岁。高尿酸血症的危害高尿酸血症与代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素。高尿酸血症的危害•当血尿酸（SUA)分别为360μmol/L,360～414μmol/L,420～474μmol/L,480～534μmol/L,540～594μmol/L和600μmol/L时，代谢综合征的发生率分别为18.9%，36%，40.8%，59.7%，62%和70.7%，呈显著正相关。•血尿酸水平与胰岛素抵抗显著相关，与体质量指数（BMI）和腰围、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈负相关。高尿酸血症的危害•高尿酸血症是2型糖尿病发生发展的独立危险因素，2型糖尿病发病风险随着血尿酸水平的升高而增加。普通人群中血尿酸水平每增加60μmol/L，新发糖尿病的风险增加17%。•血尿酸是高血压发病的独立危险因素，二者可能存在因果关系。尿酸与肾动脉性高血压相关，尤其是使用利尿剂者。血尿酸水平每增加60μmol/L，高血压发病相对危险增加13%。高尿酸血症的危害•血尿酸可预测心血管及全因死亡，是预测心血管事件发生的独立危险因素。Meta分析结果显示，在校正了年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟和高胆固醇血症因素后，高尿酸血症患者的冠心病（CHD）总体发生风险为1.09，高尿酸血症患者冠心病死亡的风险为1.16。血尿酸每增加60μmol/L，与正常血尿酸相比，冠心病死亡的风险增加12%。•高尿酸血症显著增加心血管死亡风险，更是心力衰竭、缺血性卒中发生及死亡的独立危险因素。降低血尿酸可以显著改善冠脉血流及扩张型心肌病的左室功能，减少高血压肾病患者心血管及全因死亡的风险。高尿酸血症的危害•血尿酸水平升高可导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病和肾结石，增加发生肾功能衰竭的风险。而肾功能不全又是痛风的重要危险因素。大量研究证实，随着血尿酸的增高，慢性肾病（CKD）、糖尿病肾病的患病率显著增加，而生存率显著下降，而且，血尿酸也是急慢性肾功能衰竭发生及预后差的强有力的预测因素。而肾功能不全，肾小球滤过率（eGFR）60ml/min/1.73m2时痛风的风险急剧增加。降低血尿酸对肾脏疾病的控制有益。•在日本，对于慢性肾病3级以上的患者，常规治疗方案推荐使用降尿酸治疗延缓慢性肾病进展，预防心血管事件发生。高尿酸血症和痛风的关系•高尿酸血症是痛风发生的最重要的生化基础和最直接病因。•随着血尿酸水平的增高，痛风的患病率也逐渐升高，但是大多数高尿酸血症并不发展为痛风，只有尿酸盐结晶在机体组织中沉积造成损害才出现痛风；少部分急性期患者，血尿酸水平也可在正常范围，因此，高尿酸血症不能等同于痛风。仅依据血尿酸水平既不能确定痛风的诊断，也不能排除诊断。溶解尿酸盐结晶必须降低血尿酸水平。•研究显示：血尿酸360μmol/L与痛风发作有显著相关性，血尿酸水平越高，痛风的复发率也越高。将血尿酸控制在300μmol/L以下更有利于痛风石的溶解。高尿酸血症的诊断标准高尿酸血症的定义：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平：男性420μmol/L，女性360μmol/L。高尿酸血症的分型高尿酸血症患者低嘌呤饮食5天后，留取24h尿检测尿尿酸水平。根据血尿酸水平和尿尿酸排泄情况分为以下三型：（一）尿酸排泄不良型：尿酸排泄0.48mg·kg-1·h-1，尿酸清除率6.2ml/min。（二）尿酸生成过多型：尿酸排泄0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2ml/min（三）混合型：尿酸排泄0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率6.2ml/min（注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸*每分钟尿量/血尿酸）高尿酸血症的分型•考虑到肾功能对尿酸排泄的影响，以肌酐清除（Ccr）校正，根据尿酸清除率/肌酐清除率比值对高尿酸血症分型如下：•10%为尿酸生成过多型，•5%为尿酸排泄不良型，•5%～10%为混合型。•临床研究结果显示，90%的原发性高尿酸血症属于尿酸排泄不良型。高尿酸血症的筛查和预防高尿酸血症的高危人群包括：高龄、男性、肥胖、一级亲属中有痛风史、静坐的生活方式等。对于高危人群，建议定期进行筛查，通过检测血尿酸，及早发现高尿酸血症。各种危险因素（一）饮食因素：高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）等均可使血尿酸水平升高。（二）疾病因素：高尿酸血症多与心血管和代谢性疾病伴发，相互作用，相互影响。因此注意对这些患者进行血尿酸检测，及早发现高尿酸血症。（三）避免长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药物：建议经过权衡利弊后去除可能造成尿酸升高的药物，如噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等。对于需服用利尿剂且合并高尿酸血症的患者，避免应用噻嗪类利尿剂。而小剂量阿司匹林（325mg/d）尽管升高血尿酸，但作为心血管疾病的防治手段不建议停用。高尿酸血症患者血尿酸的控制目标及干预治疗切点•控制目标：血尿酸360μmol/L（对于有痛风发作的患者，血尿酸300μmol/L）。•干预治疗切点：血尿酸高于420μmol/L（男性），360μmol/L（女性）。•建议对于高尿酸血症合并心血管危险因素和心血管疾病者，应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗，使血尿酸长期控制在360μmol/L。对于有痛风发作的患者，则需将血尿酸长期控制在300μmol/L以下，以防止反复发作。对于无心血管危险因素或无心血管伴发疾病的高尿酸血症者，建议仍给予相应的干预方案。高尿酸血症的治疗•一般治疗•积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性及心血管危险因素•痛风的治疗路径•高尿酸血症的治疗路径•降尿酸药物的选择一般治疗•1.生活方式指导•生活方式改变包括：健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等。改变生活方式同时也有利于对伴发症（例如冠心病、肥胖、代谢综合征、糖尿病、高脂血症及高血压）的管理。积极开展患者医学教育，提高患者防病治病的意识，提高治疗依从性。荟萃分析显示饮食治疗大约可以降低10%～18%的血尿酸或使血尿酸降低70～90μmol/L。–1健康饮食：已有痛风、高尿酸血症、有代谢性和心血管危险因素及中老年人群，饮食应以低嘌呤食物为主。–2多饮水，戒烟限酒：每日饮水量保证尿量在每天1500ml以上，最好在每天2000ml以上。同时提倡戒烟，禁啤酒和白酒，红酒适量。–3坚持运动，控制体重：每日中等强度运动30min以上。肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围。高尿酸血症的饮食建议避免限制鼓励内脏等高嘌呤食物（肝、肾）牛、羊、猪肉、富含嘌呤的海鲜低脂或无脂食品高果糖谷物糖浆的饮料（如汽水、果汁）或食物天然水果汁、糖、甜点、盐（包括酱油和调味汁）蔬菜酒精滥用（发作期或进展期者严格禁酒）酒精（尤其是啤酒，也包括白酒）一般治疗•2.适当碱化尿液–当尿pH6.0以下时，需碱化尿液。尿pH6.2～6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但尿pH7.0易形成草酸钙及其他类结石。因此碱化尿液过程中要检测尿pH。–常用药物：碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠。积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性及心血管危险因素•积极控制肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病或卒中、慢性肾病等。•二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议优先选择。痛风的治疗路径高尿酸血症治疗路径降尿酸药物的选择根据患者的病情及高尿酸血症分型，药物的适应证、禁忌证及其注意事项等进行药物的选择和应用。目前临床常见药物包含抑制尿酸合成的药物和增加尿酸排泄的药物，其代表药物分别为别嘌呤醇和苯溴马隆。抑制尿酸合成的药物——黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）XOI抑制尿酸合成，包括别嘌呤醇及非布索坦。别嘌呤醇及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少。非布索坦，为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。别嘌呤醇适应症别嘌呤醇1.慢性原发性或继发性痛风的治疗，控制急性痛风发作时，需同时应用秋水仙碱或其他消炎药，尤其是在开始的几个月内。2.用于治疗伴有或不伴有痛风症状的尿酸性肾病。3.用于反复发作性尿酸结石患者。4.用于预防白血病、淋巴瘤或其他肿瘤在化疗或放疗后继发的尿酸盐沉积、肾结石等1.小剂量起始，逐渐加量：起始剂量50mg/次，每日2-3次;2-3周后增至每日200-400mg，分2-3次服用，严重痛风者可至600mg/d；维持量成人每次100-200mg，每日2-3次。2.肾功能下降时：Ccr60ml/min，推荐剂量为50mg-100mg/dCcr15ml/min，禁用3.儿童治疗继发性高尿酸血症：6岁以内每次50mg，每日1-3次6-10岁，每次100mg，每日1-3次。4.需多饮水、碱化尿液。5.别嘌呤醇的严重不良反应与所用剂量相关，当使用最小有效剂量能够使血尿酸达标时，尽量不增加剂量。别嘌呤醇用法用量不良反应：包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等。大约5%患者不能耐受。偶发严重的“别嘌呤醇超敏反应综合征”（主要发生在最初使用的几个月内，最常见的是剥脱性皮炎，使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素，严重的有Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、系统性疾病，文献报道死亡率达20%-25%，亚裔人群发生风险较白种人大。）。禁忌症：对别嘌呤醇过敏、严重肝肾功能不全、明显血细胞低下者、孕妇、有可能怀孕妇女及哺乳期妇女禁用。别嘌呤醇——不良反应、禁忌症为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。2009年FDA批准。服用剂量为40mg或80mg，每日一次。非布索坦增加尿酸排泄的药物•抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血中尿酸盐的浓度，可缓解或防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐结晶的溶解。由于90%以上的高尿酸血症为肾脏尿酸排泄减少所致，促尿酸排泄药适用人群更为广泛。代表药物为苯溴马隆、丙磺舒。•在使用这类药物时要注意多饮水和使用