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11生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学生物药剂学药物动力学主要研究药物的体内规律主要研究药—时变化规律（1-6章）（7-15章）一、生物药剂学定义二、药物的体内过程三、生物药剂学的研究内容四、生物药剂学的发展五、生物药剂学与相关学科的关系第一章生物药剂学概述一、生物药剂学的定义2、学科定义3、研究目的4、剂型因素、生物因素及药效1、生物药剂学的由来生物药剂学是药剂学的分支学科，开端于1937年，20世纪60年代发展起来形成一门新型学科。20世纪50时代——“化学结构决定药效”观点20世纪60年代以来，医药科学技术的迅速发展，大量临床实践的证明，人们认识到药物的疗效不仅与药物化学结构有关，而且受到剂型因素和生物因素的影响。1、由来苯妥英钠胶囊中毒事件辅料：CaSO4·2H2O（表现治疗作用）→乳糖（出现毒性反应）泼尼松片剂溶出试验崩解时限：均小于6min溶出速率：3～6min（临床有效）50～150min（临床无效）1961年Wagner总结了影响药物疗效的因素，包括药物的剂型因素、生物因素，并在其综述中第一次提出”生物药剂学”一词，标志着生物药剂学的形成。1、生物药剂学的由来2、生物药剂学的定义生物药剂学——是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。3、研究生物药剂学的目的正确评价药剂质量设计合理剂型、处方、生产工艺（如：胰岛素）为临床合理用药提供科学依据使药物发挥最佳的治疗作用，保证用药的安全性和有效性4、药效、剂型因素、生物因素药效——指某药物及其制剂的临床疗效及副作用、毒性等方面的总体评价剂型因素——包括与剂型有关的各种因素1）药物性质化学性质：如酸、碱、盐、酯、络合物、前体药物等，即药物的化学形式及其化学稳定性物理性质：如粒径、晶型、溶解度、溶出速率等4、药效、剂型因素、生物因素2）药物的剂型及其用法3）药物处方4）制剂工艺、操作条件、贮存条件辅料的性质与用量处方中药物的配伍及相互作用4、药效、剂型因素、生物因素剂型因素生物因素1、种族差异—指不同的生物种类及同一生物在不同地域和生活条件下形成的差异2、性别差异3、年龄差异—婴幼儿期、青年期、壮年期、老年期4、生理、病理差异—健康与患病、妊娠及产后等5、遗传因素4、药效、剂型因素、生物因素二、药物的体内过程吸收（Absorption）指药物从用药部位进入体循环的过程。——受吸收部位解剖学和生理学性质的影响（如：口服药物与经皮给药制剂的吸收过程不同）——吸收过程决定药物进入体循环的速度与量分布（Distribution）指药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。——影响药物是否能到达与疾病相关的组织或器官二、药物的体内过程代谢（Metabolism）指药物在吸收过程中或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。——也称生物转化——化学结构1→化学结构2如：普鲁卡因→水解——无效物二、药物的体内过程排泄（Excretion）指药物或其代谢产物排出体外的过程。——代谢和排泄过程关系药物在体内存在的时间二、药物的体内过程A、D、EM、ED、M、E消除处置转运※二、药物的体内过程各种给药途径药物的体内过程药物吸收血液循环结合型药物游离型药物代谢（肝脏）代谢物排出体外排泄（肾脏）分布组织、器官结合型药物游离型药物药物的体内过程三、生物药剂学的研究内容1、研究药物的理化性质与体内转运的关系物理性质化学性质溶解度粒径晶型溶出速率难溶性药物，不易从制剂中释放，溶出速率低，影响吸收，应改善其溶出速率粒径小，比表面积大，与体液接触面积大，有利于吸收稳定型、亚稳定型、无定型。其溶解度、溶出速度、密度、熔点均有所差异溶解度——分配系数——渗透速率物理性质化学性质酸碱盐前体药物1、药物的理化性质与体内转运的关系酸性药物在酸性条件下容易吸收碱性药物在碱性条件下容易吸收分子形式容易吸收，解离状态不易吸收活性药物经化学修饰后得到，服用后在体内经过酶的作用，又转化为原活性物质，发挥疗效。溶解度溶出速率不好慢•筛选合适的盐•筛选不同的晶型•改善化合物结构•微粉化包合物固体分散体好快透过性P-糖蛋白底物不好好相互作用无影响•增加脂溶性•改善化合物结构•加入P-糖蛋白抑制剂胃中稳定性稳定代谢稳定性•肠代谢•肝脏代谢不稳定•以处方保护药物•筛选更加稳定的药物不稳定•研究代谢产物•改善化合物结构生物利用度好代谢稳定胃蛋白酶PH剂型————吸收过程————生物利用度（如：硫酸镁的口服与注射）制剂处方——溶出速率、稳定性————生物利用度（如：丸剂，基质不同导致溶出速率不同）制剂工艺——溶出速率、稳定性————生物利用度（如：片剂生产中，挤出制粒与流化床制粒，药物溶出不同）2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂胃漂浮制剂结肠定位给药根据消化道各pH值，药物转运时间、酶与细菌对药物及辅料的作用，设计胃肠道给药系统4、研究微粒给药系统在血液循环中的命运为靶向给药系统设计奠定基础长循环脂质体DoxorubicinLipidMembrane(Phospholipid+Cholesterol)PolyethyleneGlycol85~100nm微粒体循环被血浆调理素蛋白吸附被网状内皮系统识别被巨噬细胞吞噬如何降低巨噬细胞对微粒的吞噬作用？提高微粒对靶器官的选择性？对微粒表面剂型修饰，用具有特殊亲和力的载体，将药物输送到靶器官发挥作用。5、研究新的给药途径和给药方法•研究鼻黏膜中酶对药物的降解作用•药物或辅料对鼻黏膜纤毛运动的毒性作用•研究角质层的成分对药物转运的影响•采用各种方法增加皮肤对药物的通透性鼻腔给药经皮给药6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度研究溶出速率测定方法如：改进溶出度测定装置、溶出介质等实验条件建立各种新给药途径体外实验方法建立模拟体内吸收的体外模型如：建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性7、研究生物药剂学的研究方法四、生物药剂学的发展（一）生物药剂学分类系统II溶解度不好透过性好III溶解度好透过性不好I溶解度好透过性好IV溶解度不好透过性不好透过性溶解度低低高高分子量500氢键给体数5个氢键受体数10个logP值5.0(logP)指药物在正辛醇与水中的分配系数的对数值（二）药物的吸收预测“Theruleoffive”当化合物的理化性质满足以下任意两项时，化合物在小肠中的吸收就差传统给药方式：注射给药缺点：生物半衰期短，需长期反复给药，病人顺应性差非注射给药途径的新剂型•口服给药新剂型•非胃肠道黏膜给药系统（口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、直肠黏膜给药、眼黏膜给药）•肺内给药系统•透皮给药系统•皮下埋植系统（三）多肽及蛋白类药物非注射给药研究（三）多肽及蛋白类药物非注射给药研究新剂型缺陷：生物利用度仍很低研究内容：考察影响多肽及蛋白类药物吸收的因素，寻找促进的方法，重点在如何提高多肽的生物膜透过性、抵抗酶降解。是一门新兴的分支学科，在分子与细胞水平上解释制剂特性、体内处置过程，研究剂型因素对药物作用的影响。其主要内容包括6个方面（四）分子生物药剂学1、细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用（五）生物药剂学研究中的新技术和新方法测定药物的渗透性研究药物的转运途径和代谢研究主动转运过程中结构活性的关系评价被动扩散中最佳物理化学性质1、细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用Caco-2细胞模型----人小肠上皮细胞物理学和生物科学——使生物药剂学进入细胞和分子水平•电子显微技术、扫描隧道显微技术——观察亚细胞结构，得到生物大分子的形象，可用来研究大分子药物和靶细胞的相互作用•中子衍射方法——研究药物分子在磷脂双分子层中的位置•振动光谱——研究生物膜与药物及其他膜外分子的相互作用用•红外光谱（IR）、拉曼和红外光谱、NMR——抗体与脂质体、药物和脂质体相互作用机理，通过原子力显微镜研究脂质体膜结构对药物转运的影响2、生物物理实验技术在生物药剂学研究中的应用微透析(MD)是一种在体取样技术，它以透析原理为基础，在非平衡条件下，灌注埋在多组织、多器官和体液中的MD探针，待测组分沿浓度梯度逆向扩散进入透析液，被连续不断地带出，从而达到实时从活体原位取样的目的。3、微透析技术在生物药剂学研究中的应用3、微透析技术在生物药剂学研究中的应用4、人工神经网络在药剂学中的应用是利用计算机来模拟生物神经网路的某些结构和功能的一种技术。主要用于：•生物利用度研究•化合物构效关系的研究五、生物药剂学与相关学科的关系药剂学药理学生物化学药物动力学