药物非临床研究质量管理规范

GLP1药物非临床研究质量管理规范概述GLP2GLP?药物非临床研究质量管理规范合成、提取、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性，药理、毒理、动物药代动力学GoodLaboratoryPractice（良好实验室操作）GLP3GLP的起源20世纪60年代反应仃事件1972年新西兰，1973年丹麦GLP立法1976年美国GLP立法两家大公司实验作弊对全国研究机构调查安全性试验的设计、实施、报告的过程缺陷，可信度低设计、实施、分析、报告不准确技术人员的质量意识、培训管理部门的审评、监督不遵守试验、动物管理、数据管理程序委托方没有充分监督未能核对研究报告中的数据疏忽大意，各环节的微小误差积累，结论偏离真实缺陷可通过对研究机构、人员、过程制定的合理的标准弥补GLP4GLP的目的与管辖范围非临床研究质量管理用药安全保证试验数据的真实性完整性可靠性为药品注册而进行的药物安全性研究SOPQCQAQC监查monitor视查inspection专题负责人QAU负责人SFDA/PDA机构负责人实验人员质量记量SOPs质量保证体系QualityAssuranceSystemGLP6GLP的基本内容?非临床研究质量管理实验过程GLP7组织机构和人员质量保证部门机构负责人专题负责人实验工作人员指定建立指定保证保证保证监督监督GLP8机构负责人（1）医药本科以上学历、机构的建设和组织管理的业务素质和工作能力；（2）建立工作人员的学历、专业培训、工作经验的档案材料（3）统筹设施、设备和实验条件；（4）足够数量的合格的工作人员，职责明确；（5）制定主计划表，掌握各项研究工作的进展，监督研究实施；（6）组织制定和修改标准操作规程，确保工作人员掌握相关的标准操作规程；（7）每项研究开始前，聘任专题负责人，更换有原因有记录（8）审查批准实验方案和总结报告；（9）任命质量保证部门负责人，处理质量保证部门的报告；（10）与协作或委托单位签订书面合同。GLP9质量保证部门（1）独立开展工作；（2）人员数量不少于5%；（3）保存主计划表、实验方案和总结报告的副本；（4）审核实验方案、实验记录和总结报告；（5）检查每项研究的实施，制定审查和检查计划，详细记录检查的内容、发现的问题、采取的措施等；（6）向机构负责人和专题负责人书面报告检查发现的问题及建议；（7）定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理；（8）参与标准操作规程的制定，保存标准操作规程的副本。GLP10质量保证部门以“第三者”的身份监督每一项研究，保证设施、设备、人员、方法、操作、记录和控制符合GLP试验方案试验过程总结报告设施、标本、原始数据专题负责人拟定，QUA负责人审核，人员培训QUA对主要操作环节进行审核QUA对报告内容、原始数据的一致性进行审核QUA定期检查GLP11专题负责人（1）医药本科以上学历，业务素质和工作能力；（2）制定实验方案，提出修订或补充相应的标准操作规程的建议，分析研究结果，撰写总结报告；（3）严格执行实验方案，若有修改，应经QA确认，机构负责人批准；（4）确保工作人员明确所承担的工作，掌握标准操作规程（5）掌握研究工作的进展，检查各种实验记录及时、直接、准确、清楚；（6）详细记录实验中出现的意外情况和采取的补救措施；（7）实验结束后，将实验方案、原始资料、应保存的标本、有关记录文件和总结报告等归档保存；（8）及时处理质量保证部门提出的问题。GLP12实验工作人员（1）学历、专业培训、知识结构、工作经验和业务能力；（2）熟悉GLP，严格执行有关的标准操作规程；（3）及时、准确和清楚地进行试验记录，向专题负责人书面报告；（4）着装，健康检查，供试品、对照品和实验系统不受污染（5）培训、考核，并取得上岗资格。证书培训GLP13实验设施清洁卫生，运转正常；布局应合理，防止交叉污染；环境条件及其调控应符合不同设施的要求动物实验设施供试品和对照品的处置设施功能实验室档案的设施环境调控设施GLP14动物实验设施（1）实验设施的周边环境（有害物质、花粉、噪音、排污、绿化、居民区）；（2）实验设施合理布局（人流、物流），防止交叉污染；（3）实验设施保持清洁卫生；（4）双路供电；（5）能根据需要调控温度、湿度、空气洁净度、通风和照明等环境条件；（6）设施条件应与所使用的实验动物级别相符GLP15动物实验设施（7）不同种属动物或不同实验系统的饲养和管理设施；（8）动物的检疫和患病动物的隔离治疗设施；（9）收集和处置试验废弃物的设施；（10）清洗消毒设施；（11）供试品和对照品含有挥发性、放射性或生物危害性等物质时，应设置相应的饲养设施；(12)具备饲料、垫料、笼具及其它动物用品的存放设施。GLP16动物饲养管理记录动物订购单、运输单、接受记录、检疫报告、饲养日记、饲养内容变更记录、特别饲养记录、动物异常记录、进出动物室记录、设施设备异常记录、逃脱动物处理报告、供试动物处置治疗记录、饲料饮水分析记录、设施内微生物检查记录、委托实验检查记录GLP17供试品和对照品的处置设施（1）接收和贮藏供试品和对照品的设施(2)供试品和对照品的配制和贮存设施GLP18功能实验室（1）生化检验实验室；（2）解剖、病理实验室；（3）安全性药理实验室；（4）细胞、微生物实验室；（5）毒代实验室；（6）其他专门实验室。GLP19其他设施档案的设施（1）文件档案室保管实验方案、原始记录、总结报告及有关文件。（2）标本档案室保管各类标本。环境调控设施根据工作需要配备相应的环境调控设施。GLP20仪器设备和实验材料仪器设备（1）配备合理、放置地点合理；（2）专人负责保管，保证性能稳定可靠；（3）定期进行检查、清洁保养、测试和校正；（4）有相应仪器设备保养、校正及使用方法的标准操作规程；（5）使用、检查、测试、校正及故障修理，应详细记。GLP21供试品和对照品（1）专人保管，有完善的接收、登记和分发的手续；（2）应记录批号、稳定性、含量或浓度、纯度及其它理化性质；（3）贮存保管条件应符合要求；（4）贮存容器应贴有标签，标明品名、缩写名、代号、批号、有效期和贮存条件；（5）供试品和对照品在分发过程中应避免污染或变质；（6）分发时贴上准确的标签，并按批号记录分发、归还的日期和数量；（7）供试品和对照品与介质混合时，在给药前应测定其混合的均匀性；各自的浓度、稳定性，任一组分有失效期的，应在容器标签上标明。GLP22试剂和溶液均应贴有标签，标明品名、浓度、贮存条件、配制日期、开瓶日期及有效期等。不得使用过期、变质的试剂和溶液。饲料和饮水应定期检验，检验结果应作为原始资料保存。清洁剂、消毒剂及杀虫剂饲养室内使用的清洁剂、消毒剂及杀虫剂等不得影响实验结果，并应详细记录其名称、浓度、使用方法及使用的时间等。GLP23标准操作规程为使药物非临床安全性评价的一切行为规范化、标准化，针对每一工作环节、每一步骤或每一具体操作而制订的标准和详细的书面规程。确保药物非临床安全性评价的全部活动及每个活动的全部过程按书面文件规定的符合GLP的方式运转，并按规定的方式真实完整地记录，提供可靠的可追溯的原始数据与管理过程文件系统。GLP回答“2W”:Whatshouldwedo?Whyshould/shouldnotdothese？SOP回答：What？Why？Where?When?Who?How?SOP有助于统一标准，减少误差，增加可比性；明确职责，确保顺利实施；杜绝随意性，确保数据真实完整，可追溯。GLP24标准操作规程（SOP）意义：明确人员职责统一操作标准保障物质条件保证数据质量GLP25标准操作规程（SOP）制订原则:依据充分操作性强清晰准确避免差错格式统一GLP26标准操作规程的分类规章制度类SOP（1）标准操作规程的编写、编辑和管理；（2）质量保证程序；（3）计算机系统的操作和管理；（4）工作人员的健康检查制度；（5）工作人员的GLP培训制度。设计规范类SOP（1）实验方案设计与审批（2）主计划表的编制GLP27工作程序类SOP（具体试验工作环节的操作程序）（1）供试品和对照品的接收、标识、保存、处理、配制、领用及取样分析；（2）实验动物的运输、检疫、编号及饲养管理；（3）实验动物的观察记录及实验操作；（4）各种实验样品的采集、各种指标的检查和测定等操作技术（5）濒死或已死亡动物的检查处理；（6）动物的尸检、组织病理学检查；（7）实验标本的采集、编号和检验；（8）各种实验数据的管理和处理；（9）动物尸体及其它废弃物的处理；（10）需要制定标准操作规程的其它工作。GLP28仪器操作类SOP（1）实验设施和仪器设备的维护、保养、校正、使用和管理；（2）动物房和实验室的准备及环境因素的调控。实验操作类SOP（1）单次给药的毒性试验（2）反复给药的毒性试验（3）生殖毒性试验（4）遗传毒性试验（5）致癌试验（6）局部毒性试验（7）免疫原性试验（8）依赖性试验（9）毒代动力学试验GLP29（1）标准操作规程经质量保证部门签字确认和机构负责人批准后生效。（2）标准操作规程的存放应方便使用。（3）只保留与本部门业务相关的SOP，不得随意复印。（4）研究过程中任何偏离标准操作规程的操作，都应经专题负责人批准，并加以记录。（5）标准操作规程的改动，应经质量保证部门负责人确认，机构负责人书面批准。（6）失效的标准操作规程除一份存档之外应及时销毁。（7）标准操作规程的制定、修改、生效日期及分发、销毁情况应记录并归档。标准操作规程的管理与执行GLP30标准操作规程（SOP）实施要求：不断培训严格遵守方便参阅偏离记录及时修订GLP31标准操作规程的编写1．SOP编写要点：（1）内容要点：内容统一：内容一定要与现行GLP、最新的法律法规、技术要求、指导原则、本单位相关管理制度等一致。职责明确：明确“由何人管，管何人、何事”。该制度适用于哪些范围，谁对该制度的实施负责。（2）格式要点：一般信息至少包括：题目、编号、页码、起草人/审核人/批准人签名与日期、生效与颁发日期、修订信息。正文信息至少包括：目的、范围、职责、操作规程、参考依据、相关记录表格。后续页建议包括：文件题目、编号、页码。GLP322．SOP的起草：（1）在开始SOP文件起草前，通常需要成立一个专门的组织机构负责协调工作。该组织通常QA人员，其职责是：1）建立SOP文件总目录；2）建立SOP设计与编码系统；3）确定各部门参与文件协调的人员；4）文件审查，保证文件的准确性、完整性、可操作性GLP33（2）SOP文件架构确立后，将SOP条目分派至各相关部门组织编写。“写我所做，做我所写”。“按照写的做，照着做的写，书面化，程序化”。对编写人员的要求：经GLP学习和培训，熟悉本专业的技术和业务，掌握SOP文件撰写的基本要求。（3）SOP的审核批准：文件起草后，编写小组组织对样稿进行广泛的讨论和审查。初稿确立后经质量保证部门签字确认和机构负责人批准后生效。（4）SOP的颁发：QA部门和档案室各保留一份原件备查，“按需要份数印刷，按涉及范围发放。”2．SOP的起草GLP34SOP的GLP意识写要做的做已写的记所做的报所记的GLP35SOP存在问题重视不够数量不全操作性差规范性差“拿来主义”结合本机构的技术特点差未加培训GLP36研究工作的实施制定主计划表任命专题负责人制定实验方案修改补充SOP实验实施总结报告资料、标本归档机构负责人机构负责人专题责人专题责人专题责人及工作人员专题责人专题责人QUA保存副本QUA审查，机构负责人批准，方案与SOP培训QUA检查专题负责人签字，QUA审查，机构负责人批准档案室负责人签收GLP37主计划表囊括该项目的研究内容（含机构外的委托研究）方案审批、总结报告的准备等管理活动每项活动的具体日期每个项目只有唯一的主计划表应有制定主计划表的SOP主计划表的维护更新的责任明确不同版本的主计划表作为原始资料存档委托单位名称、受试药名称以编码形式在研究中出现GLP38方案的制定步骤文献检索预实验提出实验方案的大体轮廓实验所需物资、人力资源