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Pharmacology药物代谢动力学1第二章药物代谢动力学(药动学,pharmacokinetics)药物代谢动力学研究内容：研究药物的吸收、分布、代谢、排泄过程，定性描述药物在体内的变化过程。(Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,ADME)。研究药物浓度随时间变化的规律，主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程。(time-effectrelationship)。学习内容：1.药物分子的跨膜转运2.药物的体内过程3.药物代谢动力学重要参数第一节药物分子的跨膜转运药物在体内的走向……吸收、分布、代谢和排泄过程皆存在药物的跨膜转运。一、药物通过细胞膜的方式1.简单扩散(simplediffusion)：脂溶性药物扩散，依赖膜两测药物浓度差，从高浓向低浓转运，为被动转运，不耗能。绝大部分药物按此方式转运。离子障现象(iontrapping):绝大多数药物弱酸性或弱碱性药物。非解离型（分子状态）的药物脂溶性高，易通过细胞膜脂质层；解离型（离子状态）的药物极性高，不易通过细胞膜，被限制在膜的一侧。药物pKa值和解离比例用Handerson-Hasselbalch公式计算。Ka解离常数，pKa解离常数的负对数值；弱酸性药物在碱性环境中解离多，吸收少；反之。临床意义:影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。如用于药物中毒的解救，服用碳酸氢钠，可碱化血液和尿液，促进弱酸性镇静催眠药物苯巴比妥排泄；服用氯化铵，可酸化血液和尿液，促进弱碱性抗高血压药物美卡拉明排泄。2.滤过(filtration)：水溶性药物依赖膜两侧浓度差，借助流体静压或渗透压从高浓向低浓转运，为被动转运，不耗能。大多数上皮细胞容许药物分子量小于100~150Da通过；大多数毛细血管上皮细胞容许药物分子量小于20000~30000Da通过；脑内的大部分毛细血管壁则无空隙。3.载体转运（carrier-mediatedtransport)：需要特殊跨膜蛋白；有选择性、饱和性和竞争性。①易化扩散(facilitateddiffusion)：不能逆电化学差转运，不需要能量，为被动转运。②主动转运(activetransport)：ATP供能或逆电化学差转运，需耗能；P-糖蛋白是一重要的主动转运载体。P-gp：ATP依赖型膜转运蛋白；具有外排泵功能，排出胞内药物或毒物。二、影响药物通透细胞膜的因素Fick定律：通透量=（C1-C2）*面积*通透系数*厚度①药物：解离度；药物分子通透系数（脂溶度）。②细胞膜：膜两侧药物浓度差；膜面积；膜厚度。③体液：pH值。④血流量。第二节药物的体内过程一、吸收(absorption)：药物自用药部位转运进入血液循环的过程。1.胃肠道给药吸收方式及部位：口服给药(peros）小肠粘膜舌下给药(sublingual）颊粘膜直肠给药(perrectum）直肠粘膜首关消除First-passelimination：肝脏代谢，小肠代谢，肺脏代谢，胆汁排泄。2.呼吸道给药鼻咽部喷雾剂小支气管沉积10μm微粒肺泡吸收5μm微粒3.局部给药产生局部作用，部分全身作用；脂溶性药物也可经皮肤给药而产生全身治疗效果。4.注射给药静脉注射(intravenousinjection,iv)静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop）肌内注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)二、分布(distribution)：药物从血循环到达机体各部位和组织的过程。影响因素：血浆蛋白结合率，血流速度与器官大小，Pharmacology药物代谢动力学2与组织蛋白结合，体液pH与药物解离度，屏障组织。1.血浆蛋白结合率：D＋PDP①取决于药物游离浓度、血浆蛋白量、药物与血浆蛋白亲和力。②弱酸性药物与白蛋白结合，弱碱性药物与白蛋白、脂蛋白、α1-酸性糖蛋白结合。③结合型药物无活性，不能跨膜转运。④高蛋白结合率=低表观分布容积⑤药物与血浆蛋白结合的特异性低，易发生竞争性置换的药物相互作用，如华法林和保泰松。高血浆蛋白结合率的药物易发生药物相互作用！2.器官血流速度与器官大小：吸收的药物通过血循环迅速向全身组织输送，首先向血流速度大的器官分布。如硫喷妥钠存在再分布（redistribution）。3.与组织蛋白结合：药物与某些组织细胞成分具有特殊亲和力，使这些组织中药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性。如：碘、钙、氯喹、庆大霉素。4.体液pH与药物解离度：弱酸性药物在胞外解离多，浓度高，反之。弱酸性药物：胞外＞胞内弱碱性药物：胞内＞胞外如：临床抢救巴比妥类药物中毒5.屏障组织：毛细血管内皮细胞紧密连接，外包星形胶质细胞，大分子、水溶性、解离型不能通过；房水、晶状体、玻璃体等组织内浓度低于血液。血脑屏障（blood-brainbarrier）胎盘屏障（placentalbarrier）血眼屏障（blood-eyebarrier）三、代谢(metabolism)：药物在体内发生的化学结构改变；药物在体内消除的重要途径。作用：使大多数药物代谢失活，增加极性；少数药物代谢活化，毒性增加。部位：主要在肝脏组织的内质网（微粒体）步骤：Ⅰ相反应：氧化、还原和水解反应，使极性增加；Ⅱ相反应：结合反应，葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸与Ⅰ相反应产物结合，极性进一步增加。主要酶系：细胞色素P450单氧化酶系(cytochromeP450enzymaticsystem,CYP）最典型的水解反应:X+O2+NADPH+H+=X-OH+H2O+NADP+①为亚铁血红素－硫醇盐蛋白超家族。②14个家族(CYP1、CYP2、CYP3)。③~50功能亚型，具有底物重叠及特异性。④酶活性受多因素影响，致使药物个体差异大。⑤存在肝药酶诱导作用和抑制作用。II相反应：转移酶活性；反应基团:-OH,-NH2,-COOH药物→第一相代谢产物→第二相代谢产物第二相:非活性产物（绝大多数）UGT和新生儿黄疸：UGT和BBB没有发育成熟，胆红素在UGT1A1作用下葡萄糖醛酸化，大量游离胆红素是有毒的。治疗方案：苯巴比妥(诱导剂)。四、排泄（excretion）：药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。1.肾脏排泄①肾小球滤过：受血浆蛋白影响②肾(近曲)小管分泌：非特异性转运，主动转运。③肾(远曲)小管重吸收：被动扩散，尿液pH。由肾小管主动分泌排泄的常用药物：酸性药物离子（阴离子）：丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。碱性药物离子（阳离子）：阿米洛利、吗啡、5-羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。2.消化道排泄自血浆被动扩散（尤血浓高）；P-糖蛋白外排作用；肝肠循环(hepatoenteralcirculation)。如：强心苷中毒—考来烯胺抢救。3.其它途径排泄：汗液、唾液、泪液、乳汁等。第三~七节药物代谢动力学重要参数1.房室系统—开放性房室系统开放性一室模型(one-compartmentopenmodel)开放性二室模型(two-compartmentopenmodel)三室模型非房室模型2.药物消除动力学一级消除动力学(one-ordereliminationkinetics）：即线性动力学过程，体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，恒比消除，血药浓愈高，消除愈多。零级消除动力学(zero-ordereliminationkinetics）：药物在体内以恒定的速率消除，恒量消除，与血药浓无关，即非线性动力学过程。3.一次性给药的药－时曲线下面积时量关系峰浓度(Cmax)达峰时间(Tmax)曲线下面积(AUC)Pharmacology药物代谢动力学34.多次给药的稳态血浆浓度：稳态浓度(steady-stateconcentration,Css)多次给药后药物达Css时间取决于t1/2(4~5个)，为维持Css，最好按t1/2给药。改变给药剂量或频率只能改变Css水平，不能改变到达Css的时间。5.消除半衰期(halftime,t1/2)：血浆药物浓度降低一半所需要的时间。①据t1/2可确定给药间隔时间。②据t1/2可以预测连续给药后达到Css的时间和停药后药物从体内消除所需要的时间。6.清除率(clearance,CL)或总体（血浆）清除率：机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。一级动力学中CL恒定，但零级动力学可变。7.表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)：血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需的体液容积。Vd=A/C0意义：①估计药物的分布范围；②计算产生期望药物浓度所需要给药剂量。70kg成人：Vd=5L大部分分布于血浆；Vd=10~20L分布于全身体液；Vd40L分布到器官组织。8.生物利用度（bioavailability）：经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率。F=(A/D)*100%①绝对生物利用度：②相对生物利用度：意义：①表示进入全身循环药物的数量和速度；②确定含量相同的不同制剂是否具有生物等效性的依据。生物等效性：同一有效成分的剂量、剂型和给药途径相同，在药学上应等同；两个相同药物的不同剂型具有生物等效性时，其AUC、Cmax和Tmax应分别是无统计学差异。学习要点：1)临床药代动力学描述药物的吸收、代谢、分布和排泄。2)CL是最重要的参数并决定Css。3)Vd决定首次剂量。4)T1/2决定达到Css时间和给药间隔时间。5)生物利用度是药物进入循环的百分率。6)大多数药物遵循线性动力学。7)药代动力学模型计算参数和预测血清浓度。8)细胞色素P450和P-糖蛋白是药物分布的重要因素。思考题：A.举例说明pH值与血浆蛋白质对药物的相互作用的影响。B.从药代动力学角度举例说明药物的相互作用。C.绝对生物利用度与相对生物利用度的区别？Pharmacology神经系统药物4第三章药物效应动力学PHARMACODYNAMICS药效学：从多水平（整体、系统、器官、细胞、分子及基因水平）阐明药物的作用和作用机制,为指导临床合理选用药物，合理解释药物，并尽可能减少药物不良作用，提供理论依据。药物作用机制（mechanismofaction)：研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用；大多数药物作用来自于药物与机体生物大分子之间的相互作用；药物作用机制涉及受体、离子通道、酶、核酸、基因等。主要内容一、药物的基本作用二、药物剂量与效应关系三、药物与受体第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应Drugaction&pharmacologicaleffect肾上腺素→激动血管平滑肌α受体→（作用）→血管平滑肌收缩→（效应）→血压上升药物作用Drugaction：指药物引起效应的初始反应，是药物对机体的初始作用，是动因。药理效应Pharmacologicaleffect：指药物作用的结果，是机体的反应，是对机体器官原有功能水平的改变。功能提高称为兴奋，如肾上腺素升高血压、呋噻米增加尿量；功能降低称为抑制，如阿司匹林退热、吗啡镇痛。药物作用的特异性与选择性特异性(specificity)：物质基础：药物化学结构。选择性(selectivity)：物质基础：药物在体内分布不均匀，机体组织细胞的结构和生化功能存在差异。特异性和选择性不一定平行（如阿托品），药物对靶标应具有选择性，后者可降低副作用风险。药物与靶点、效应与治疗用途的关系药物分类：主要依据药理效应的不同，每大类又按作用机制不同进一步分类。二、治疗效果(therapeuticeffect)药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患者的机体恢复正常。对因治疗(etiologicaltreatment)：指消除原发致病因子的治疗