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妊娠合并甲减、SCH王春芳CytoplasmicT3BP：细胞质T3结合蛋白DIO1,2,3：脱碘酶1,2,3型NIS：钠/碘同向转运体(甲状腺滤泡细胞基底细胞膜上的糖蛋白,介导甲状腺对碘的主动运输)PlasmaTHBPs：血浆甲状腺激素结合蛋白rT3：reverse-T3(无活性)SULT：磺基转移酶T4-Gluc：T4-葡萄糖苷酸(无活性)T4-Sulf：T4-硫酸盐(无活性)Tpt：膜转运体TR：甲状腺激素受体UGT：葡萄糖苷酸(基)转移酶甲状腺激素调节网络T4:来源于甲状腺T3:20%来源于甲状腺，80%来源于外周组织T4的转化约99%的T4、T3与TBG结合，无生物学活性FT3：更具有生物学重要意义，主要由外周组织肝脏、肾脏和肌肉脱碘酶将T4转化而成，多数组织包括心脏、脑和肌肉有FT3的特定核受体rT3：与T3在化学结构上属异构体，rT3几乎无生理活性。（1）甲亢时血清rT3增加，部分甲亢初期或复发早期仅有rT3的升高。（2）甲低时血清rT3降低。是鉴别甲低与非甲状腺疾病功能异常的重要指标之一。（3）非甲状腺疾病，如心肌梗死、肝硬化、糖尿病、尿毒症、脑血管意外和一些癌症病人，血清中rT3增加，T3/rT3比值降低。（4）羊水中rT3浓度可作为胎儿成熟的指标。如羊水中rT3低下，有助于先天性甲低的宫内诊断妊娠妇女：0.19%-2.5%存在甲减，2%－5%存在亚临床甲减（subclinicalhypothyroidism，SCH）病因：自身免疫性甲状腺炎(最常见)、碘过量、治疗性甲状腺损伤和抗甲状腺药物治疗等碘充足地区：甲减及亚临床甲减的发病率增加发病隐匿，无典型症状和体征妊娠结局甲减：早产、流产、子痫前期、胎盘早剥、低出生体重儿等SCH：病例数少，结果不一致TH与人脑发育既往研究TH对脑发育的影响：“关键期”人类“关键期”：-妊娠晚期至出生后1-2年-妊娠早期不受母体TH水平的明显影响1999年，《新英格兰医学杂志》的社论：“在妊娠的前三个月，脑发育是否需要甲状腺激素尚不肯定”甲减与子代脑发育的临床研究Popetal,孕12周和32周母体甲状腺功能（FT4、TSH和TPO抗体），多变量分析后发现孕12周FT4低于第10百分位，与婴儿10月龄Bayley婴儿发育量表Dutch部分低分值具有独立关联关系。随访3年后发现甲减孕妇的婴儿在1岁和2岁的智力和运动评分表上明显差Haddowetal，25,216例孕中期甲状腺功能筛查确定TSH第99.7百分位以上纳入人群：TSH位于第98－99.6百分位之间，FT4下降（62例）随访子代7－9岁(124例匹配的对照组)结果：甲减组Wechsler智力量表IQ低4分(P=0.06)，15%IQ≤85分(对照组5%,P=0.08)SCH与子代脑发育的临床研究Li,Y.,Z.Shan,etal.(2010)对1268例沈阳地区(碘充足地区)居住10年以上的孕妇在孕16－20周检查TSH、TT4、FT4和TPOAb查出18例亚临床甲减（TSH4.21mIU/l）、19例低甲状腺素血症(tT4101.79nmol/l)，34例TPOAb阳性但甲状腺功能正常在后代25－20月时测定智力和运动发育结果：亚临床甲减、低甲状腺素血症、单纯TPOAb的后代平均智力评分比对照组低8.88,9.30和10.56分(P值0.008,0.004,0.001)，运动评分比对照组低9.98,7.57和9.03分(P0.001,0.007,0.001)多因素非条件logistic回归分析：TSH增加、TT4减少、TPOAb分别与低智力评分(ORs15.63,12.98,6.69)和低运动评分相关(ORs9.23,5.52,8.25)。胎儿甲状腺生理学甲状腺：孕3月末功能初现，孕20周左右完全建立孕5.8周检测出T4，孕7周开始表达核T3受体，孕20周前TH在大脑皮层内富集孕20周前TH主要来源于母体，孕12周前完全依赖母体孕36周胎儿的FT4和TT4达到成人水平，胎儿TSH水平高于成人TSH，胎儿T3相对低合成TH的碘由母亲提供正常妊娠：碘能通过胎盘，T4在孕三月内通过胎盘，T3和TSH不能通过胎盘胎儿甲状腺生理学当胎儿甲状腺功能不良时，母体来源的T4对于胎儿正常神经发育具有重要作用－胎盘灌注研究：正常足月妊娠只有相当少（0.008%）的母体T4到达胎儿体内－胎儿甲状腺功能障碍时，胎儿脱碘酶III抑制，使T4转运至胎儿增加，胎儿外周循环T4脱碘减少，增加了胎儿脑部T3水平总结－甲减、SCH：降低子代的智力和运动发育评分（8－10分）－TSH增加、TT4减少、TPOAb分别与低智力评分、低运动评分相关指南（2005年）：常规筛查TSH并进行后续治疗，孕前TSH控制在2.5mIU/L以内妊娠期SCH筛查：即使SCH降至0.25%，仍有成本效益价值妊娠期甲状腺功能评价非妊娠状态：临床表现和生化指标检测妊娠状态：更依赖于生化指标检测评价甲状腺功能：FT4、FT3和TSH治疗剂量改变：FT4和FT3孕妇甲状腺生理性改变TBG：半衰期延长，浓度增加HCG：刺激TSH受体造成类似甲亢的生化改变，特别是在多胎、滋养细胞疾病和妊娠剧吐病例中。－妊娠剧吐：FT4孕15周恢复正常，TSH孕19周恢复正常。不需要抗甲状腺药物治疗－由于甲亢偶尔只有呕吐主诉，因此应监测甲状腺功能以确保恢复至正常孕妇甲状腺生理性改变碘：肾性丢失增加、需求增加甲状腺激素的脱碘化：三种脱碘酶控制T4到T3的转化及两种激素的失活。胎盘存在脱碘酶III，且随着孕周增加而增加妊娠期甲状腺功能评价TSH：对数正态分布，妊娠早期最低，妊娠中期逐渐回升FT4：尚无合适的妊娠期特异的以及方法特异的FT4参考范围妊娠期FT4：高峰出现在8－12周，较基值增加10％～15％，然后下降，在20周回到非妊娠水平妊娠期甲状腺功能评价孕中晚期游离甲状腺激素浓度下降，孕晚期3月内正常下限低于非孕状态的参考范围，TSH增加。－－－并不表示出现甲减或需增加T4的量。II型脱碘酶增加，增加细胞内T4转化为T3，因此细胞水平内甲状腺激素活性增加。妊娠期甲状腺功能评价TT4：不受检测方法的影响，在非妊娠人群TT4的参考范围稳定。妊娠期间优先选择TT4而不是FT4来评价甲状腺功能，可以通过应用系数1.5来调整妊娠时TT4的参考范围。TT4在第8周已经上升50％，第10周上升至最高，增加60％左右，然后持续至分娩妊娠期甲状腺功能评价甲状腺自身抗体甲状腺球蛋白（TG）抗体（TGAb）、抗甲状腺过氧化酶（TPO）抗体（TPOAb）、TSH受体（TSHR）抗体（TRAb）、抗钠碘转运体（NIS）抗体根据TRAb功能的不同将其分为两类：甲状腺刺激性抗体(TSAb)，甲状腺阻断性抗体(TSBAb)。TPOAb阳性：提示甲状腺淋巴细胞浸润及甲状腺细胞破坏；产后甲状腺炎的重要标志(33-50%)；预测甲减（长期随访，25%）;产后抑郁TRAb：检测主要用于确定或排除GD，并与弥漫性性甲状腺肿相鉴别育龄妇女甲状腺自身抗体阳性率在5％～10％。妊娠期母体免疫状态的改变，AITD在妊娠期和产后表现出许多特殊的形式，而AITD本身又常常影响妊娠过程。甲状腺自身抗体TPOAb和TgAb在妊娠后滴度逐渐减低，分娩后反跳性增高。1845例成人SCH的多中心回顾性研究所有病人筛查甲状腺抗体和超声检查70%证实有慢性自身免疫性甲状腺炎30%病人未检测出甲状腺抗体结论：亚临床甲减中，超声并不是诊断自身免疫性甲状腺炎所需要的，但对于异常触诊病人的检查可有利于发现触摸不到的甲状腺结节。对于抗体阴性的病人，甲状腺超声可发现自身免疫性甲状腺炎，改善部分病人的诊断妊娠期甲减管理存在诸多问题－50～85%的怀孕后需增加药物量－病因在药物调整时间和幅度方面起重要作用－许多孕妇药物剂量调整并不完善－孕前服LT4者24－43%初次产检TSH升高－增加剂量的人群中只有6%在孕3月内水平正常影响妊娠期甲状腺素剂量的因素孕早期恶心呕吐导致的吸收减少甲状腺素与铁、钙补充剂结合导致的吸收不良孕前控制不良依从性改变，害怕药物安全性而不愿增加剂量甲状腺素剂量的正常变异妊娠期甲减管理非妊娠期：当甲状腺素剂量稳定，妇女临床和生化提示甲状腺功能正常，8－12周检测甲状腺功能。孕期第一次评价甲状腺功能应尽量早，理想的应该是受孕前。如药物剂量增加，检测频率应增加，一般是每4－6周检测，如孕3月内治疗不足，应每2周检测。治疗目标：1．尽早使TSH达到0.3-2.5mIU/L2．血清FT4保持在非妊娠成人正常范围的上1/3水平3．血清TT4维持在非妊娠成人正常值的1.5倍水平药物治疗剂量：AITD需要增加35－75%的剂量，甲状腺手术和碘治疗后的甲减需要增加70－75%的剂量。避免与铁补充剂、钙剂、含铁离子多种维生素和黄豆食品等同时摄入。孕前咨询：妊娠前确诊甲减且药物治疗中，孕前调整药物剂量使TSH控制在2.5mIU/L以下。妊娠前患AITD但甲状腺功能正常，孕前TSH低于2.5mIU/L后再考虑怀孕。产科初诊甲状腺功能筛检TSH：早孕2.5mIu/L，中孕、晚孕3.0mIu/LTT4＜100nmol/L(7.8ug/dl)FT49pmol/LTPOAb（+）甲减亚临床甲减孤立的低TT4血症TPOAb＋课题：以社区为基础的孕前保健模式的探讨分为孕前干预组和非干预组探讨孕前保健模式对SCH子代脑发育的干预效果（杨浦、静安）住院分娩时一、复查甲状腺功能二、完善病史甲状腺相关病史外院检查结果：超声、自身抗体等有无病因确诊（桥本甲状腺炎等AITD）孕期甲状腺功能变化药物治疗情况（LT4的剂量及疗程）三、口头告知SCH：儿保合作，免费检测智力和运动发育TPOAb：有发展为SCH或甲减的风险及PPT危险，建议产后1年内随访甲状腺功能