阿片类药物用于维持治疗的思考

关于阿片类药物用于癌痛维持治疗的几点思考陕西省肿瘤医院吴敏慧癌症患者生存期延长•手术术式的改变和规范，使早期病人的治愈率不断提高。•新的化疗药物的不断涌现，药物剂型的不断更新•放疗技术的更新，疗效不断提高•靶向药物的转化应用•综合治疗理念的建立和临床应用生存期的延长，同时也使更多的患者，要承受更多更长时间的病痛折磨（疼痛），怎样使患者活的更长并活的更好，就成为我们关注的一个重要内容生存期延长对于肿瘤患者，我们需要做得更多让肿瘤患者——生命与生活质量并存！晚期癌症治疗的主要目的不再是延长生命，而是尽可能维持舒适而有意义的生命！——WHO癌症姑息治疗中心主任RobetTwycross癌痛诊疗规范治疗原则癌痛应当采用综合治疗的原则，根据患者的病情和身体状况，有效应用止痛治疗手段，持续、有效地消除疼痛，预防和控制药物地不良反应，降低疼痛及治疗带来的心理负担，以期最大限度地提高患者生活质量。持续有效地控制癌痛——维持治疗中重度癌痛患者，通过癌痛规范化治疗，患者达到满意的舒适度和功能，且24小时阿片类药物剂量稳定值得我们思考的临床存在问题•药物选择不符合规范•治疗中的动态评估不能到位，计量调整不能按个体化需求进行•不能将一种阿片类药物使用进行到底（换药频繁、两种阿片类药同时使用）•药物副作用处理不够及时规范思考1合理选择阿片类药物NCCN指南：合理选择阿片类药物最佳镇痛药的选择取决于1.疼痛强度2.现行的镇痛治疗3.伴随疾病常用阿片类药物阿片类药物转换：镇痛和副作用之间更好的平衡不推荐用于癌痛的药物若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足吗啡羟考酮氢吗啡酮芬太尼Ⅹ丙氧氨酚Ⅹ哌替啶Ⅹ混合激动-拮抗剂(地佐辛)Ⅹ部分激动剂Ⅹ安慰剂卫生部办公厅文件：GPM——阿片类镇痛药物的使用方法短效阿片类：吗啡即释片长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等慢性癌痛治疗：阿片受体激动剂类药物维持用阿片类药首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药卫生部办公厅文件.卫办医政发[2011]161号三种强阿片类药物的比较奥施康定美施康定芬太尼透皮贴起效时间1小时之内2－3小时8－12小时剂型口服片剂口服片剂贴剂剂量滴定滴定方便使用中剂量调整方便起效慢不易滴定结合受体μ，kμμ副作用恶心／呕吐／便秘较低，呼吸抑制轻恶心／呕吐／便秘呼吸抑制轻恶心／呕吐／便秘有呼吸抑制适应症中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛指南推荐NCCN一线首选重度癌痛金标准阿片药物耐受的患者阿片药物耐受病人：根据FDA的定义指连续一周或一周以上时间使用口服吗啡60mg/日或口服羟考酮30mg/日以上剂量的病人；NCCN建议贴剂为二线选择。AcroContin®缓释技术：药物双相释放约38%的药物快速释放，快速起效约62%的药物缓慢释放，持久镇痛盐酸羟考酮AcroContin®技术奥施康定®片MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56奥施康定®起效快HongmingPan,etal.ClinDrugInvest2007;27(4):259-67.91.7%患者服用奥施康定片后60分钟内起效前瞻性、开放式、多中心临床研究：216例中重度癌痛患者；服用剂量为10-320mg；89%的患者日服用量为10-30mg起效时间30.132.928.78.3015304530min30-45min45-60min60min患者比例%91.7%奥施康定®镇痛持续时间长93.58%的癌性疼痛患者接受奥施康定®治疗后，镇痛持续时间达12小时98.00%的患者镇痛时间达10小时以上奥施康定®在合适剂量下，每天使用2次即可使患者24小时无痛奥施康定®片2006-2007PMS癌痛组统计报告.奥施康定®对于各种癌症引起的疼痛均有较好的疗效1823例不同肿瘤类型患者的中至重度癌痛显著缓解YuSY,etal.Oncology.2008,74(suppl1):46-51.混合性肿瘤包括消化系统肿瘤、肺癌、泌尿生殖系统肿瘤等上述肿瘤中两种或两种以上的肿瘤89.989.892.486.788.187.887100807595.293.50102030405060708090100123456789101112消化系统肺癌泌尿生殖系统乳腺癌头颈部癌原发灶不明血液系统骨软组织脑瘤内分泌混合肿瘤其他总有效率(%)慢性疼痛长期服用奥施康定®安全性良好随机、双盲、安慰剂对照研究：奥施康定®长期治疗106例中重度慢性疼痛患者不良反应评估结果SmifotdH,etal.ArchInternMed.2000;16(27):853-60.四种典型不良反应便秘、嗜睡、恶心、瘙痒均随治疗时间延长而显著减少(p0.001)平均持续时间比(%)恶心7550250瘙痒便秘嗜睡7550250便秘程度显著减少01224364860720122436486072周在发达国家羟考酮已经逐步取代吗啡成为最常用的强阿片药物CountryMorphine(DDD)Oxycodone(DDD)America20605962Australia13812367Europe398288China172DDD，Defineddailydosesforstatisticalpurposespermillioninhabitantsperday每百万居民每日统计学限定日剂量ConsumptionofNarcoticDrugs2007-2009值得我们思考的临床存在问题•药物选择不符合规范•治疗中的动态评估不能到位，计量调整不能按个体化需求进行•不能将一种阿片类药物使用进行到底（换药频繁、两种阿片类药同时使用）•药物副作用处理不够及时规范思考2治疗中的动态评估不能到位计量调整不能按个体化需求进行癌痛的评估癌痛评估是合理、有效进行止痛治疗的前提治疗前评估治疗中评估治疗后评估癌症疼痛评估应当遵循“常规、量化、全面、动态评估”的原则疼痛评估的内容及方法•疼痛部位及范围•疼痛性质•疼痛程度•疼痛发作的相关因素•疼痛对生活质量的影响•疼痛治疗史维持治疗中评估•镇痛疗效•药物副作用1疗效满意，副作用可耐受----最佳状态（有效不换药）2疗效满意，副作用明显----及时处理副反应3疗效不满意，副作用不明显---调整剂量，及时处理副反应---辅助药物FerrareseF,etal.TherClinRiskManag.2008Aug;4(4):665-72对上海市76家医院医生及癌痛患者的调查结果显示中国：用药剂量不足是癌痛未缓解的主要影响因素之一86.271.2020406080100癌痛未缓解的影响因素(%)患者未按时服药n=862医生用药剂量不足n=862NCCN指南：阿片类药物的维持治疗原则最好按时给予阿片类药物，同时处方短效药物治疗爆发痛短效更换为长效以控制慢性持续性疼痛给予解救剂量的短效阿片类药物解救治疗可增加缓释阿片类药物的剂量持续性疼痛持续使用短效阿片类药物，或按时给药的阿片类药物剂量在峰值或给药结束时无法缓解疼痛止痛剂量稳定时缓释阿片类药物无法缓解的疼痛麻醉药品临床使用与规范化管理培训(卫生部培训教材).NCCN2007疼痛强度考虑剂量增加7-104-62-350-100%25-50%25%如何正确增加奥施康定®剂量？(增加百分之几？)应用奥施康定®进行充分镇痛，患者平均NRS评分降低60%以上意大利进行一项开放性、多中心研究，入选227例疼痛患者(癌痛占91.19%)足量应用奥施康定®，疼痛缓解患者比例增加81.9%，平均NRS评分降低64.5%BercovitchM,AdunskyA.JPainPalliatCarePharmacother.2006;20(4):33-9.转换为足量奥施康定®片前转换为足量奥施康定®片后疼痛得到缓解的患者比例(%)平均NRS评分p0.0000118.1100.00204060801007.812.850246810BercovitchM,AdunskyA.JPainPalliatCarePharmacother.2006;20(4):33-9.足量应用奥施康定®，60.36%的患者未发生不良反应，其他患者在一周内即可耐受意大利开放性、多中心研究n=227(癌痛占91.19%)应用奥施康定®进行充分镇痛，安全性良好应用奥施康定®进行充分镇痛，患者生活质量更高*卡氏评分(Karnofsky,KPS)：是一种体力状况评分标准，依据病人能否正常活动、病情、生活自理程度，KPS把病人的健康状况视为总分100分，10分一个等级。得分越高，健康状况越好。为期2年的回顾性、平行组研究，97例晚期癌症患者中高剂量组中60-80%患者生活质量得到明显改善许德凤.中国肿瘤.2001;10(7):389-92.457580536272628072406080100至少有50%的时间卡氏评分*＞40多数时间满意度良好多数时间睡眠良好患者比例(%)0-30mg30-150mg150mg值得我们思考的临床存在问题•药物选择不符合规范•治疗中的动态评估不能到位，计量调整不能按个体化需求进行•不能将一种阿片类药物使用进行到底（换药频繁、两种阿片类药同时使用）•药物副作用处理不够及时规范思考3有信心将一种阿片类药物使用进行到底阿片类药物转换的误区转换条件把握不当剂量转化比不了解未进行癌痛规范化治疗两类长效阿片类药物合用“贸然”“随意”换药危害多前一药物可能未代谢完全，导致两种药物的药理作用叠加1机体对前一药物呈适应状态，突然换药可能发生停药综合征1转换后的药物血药浓度不能马上达到有效浓度，可能在换药期间导致疼痛控制不佳如换药，期间需要仔细观察病情，并个体化滴定用药剂量21.刘端祺.中国医疗前沿.2006;4:89.2.NCCN肿瘤学临床实践指南中国版.2010年第一版阿片类药物的剂量转换原则NCCN肿瘤学临床实践指南中国版，2010年第一版(PAIN-E7-1)1234计算有效控制疼痛所需服用的目前阿片类药物的24小时总量计算出新阿片类药物的等效剂量将计算出的每日剂量分次给药(如吗啡或羟考酮控释制剂每12小时用药一次，即分为2份)第一个24小时内充分、快速地滴定剂量以达到镇痛效果。如果之前的剂量无效，可给予100%的等效镇痛剂量或加量25%阿片类药物之间的剂量换算阿片类药物之间的剂量换算，可参照换算系数表，换用另外一种阿片类药物时，仍然需要仔细观察病情并个体化滴定用药剂量药物非胃肠给药口服等效剂量吗啡20mg60mg非胃肠道：口服=1:3可待因260mg400mg非胃肠道：口服=1:1.2吗啡(口服)：可待因(口服)=1:6.5羟考酮15mg30mg吗啡(口服)：羟考酮(口服)=1.5-2:1芬太尼透皮贴剂25μg/h(透皮吸收)芬太尼透皮贴剂μg/h，q72h剂量=1/2×口服吗啡mg/d剂量阿片类药物剂量换算表为什么不推荐两种阿片类药物合用？–这是不规范用药：•没有任何一个权威指南这样推荐，也没有循证支持，一旦出现问题，易引起医疗纠纷–这样做没有必要：•可以通过增加阿片类药物剂量来实现疼痛的理想控制–合用长效阿片类药物可能导致副反应叠加•作用机制相似，药理作用叠加，不良反应发生的种类有可能会增加，机率会增大，容易过量，剂量不容易掌控•一旦过量，出现不良反应，医生难以处理值得我们思考的临床存在问题•药物选择不符合规范•治疗中的动态评估不能到位，计量调整不能按个体化需求进行•不能将一种阿片类药物使用进行到底（换药频繁、两种阿片类药同时使用）•药物副作用处理不够及时规范思考4积极处理药物副作用确保维持治疗中患者的依从性常见于用药初期或过量用药时不良反应及严重程度个体差异大预防性治疗可减轻或避免阿片类药物不良反应不良反应的特点“防”“治”不良反应是止痛药物治疗计划的重要组成部分阿片类药物可能发生的不良反应常见副作用：恶心、呕吐；嗜睡、