2014肿瘤治疗相关呕吐防治指南

肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014)中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会（ASMC）肿瘤治疗相关呕吐定义:伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐化疗相关恶心呕吐（CINV）放疗相关恶心呕吐（RINV）阿片类止痛药相关恶心呕吐肿瘤切除手术所致恶心呕吐（PONV）肿瘤治疗相关呕吐对病人生活质量影响轻微：不适感严重：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜撕裂出血治疗依从性降低治疗贻误中止有效治疗4化疗药物大脑皮层延髓小肠化学诱导区呕吐中枢神经冲动传入至化学诱导区和呕吐中枢细胞破坏释放神经递质激活迷走神经和内脏神经神经递质与受体5-HT组胺大麻素P物质内啡肽GABA乙酰胆碱呕吐中枢多巴胺影响化疗诱发的恶心和呕吐因素化疗：化疗方案的致吐潜能剂量使用方式使用途径输注速度患者因素：年龄性别酒精摄入晕动病焦虑活动水平体力状况化疗前食物摄取化疗前睡眠质量妊娠期严重呕吐既往化疗的呕吐控制对严重不良反应的担忧同病室患者经历恶心和呕吐2004年意大利佩鲁贾会议达成共识确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)10%HIGH(高度致吐风险静脉用药)MODERATE(中度致吐风险静脉用药)AC方案(阿霉素/表阿霉素+环磷酰胺)顺铂≥50mg/m2环磷酰胺≥1500mg/m2卡莫司汀250mg/m2阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2氮烯咪胺（达卡巴嗪）异环磷酰胺≥2g/m2氮芥链脲霉素顺铂50mg/m2卡铂奥沙利铂阿霉素≤60mg/m2表阿霉素≤90mg/m2环磷酰胺≤1500mg/m2异环磷酰胺2g/m2白消安阿糖胞苷200mg/m2氯法拉滨白介素-21200-1500万IU/m2干扰素α≥1000万IU/m2三氧化二砷苯达莫司汀放线菌素D柔红霉素伊立替康卡莫司汀≤250mg/m2伊达比星美法仑甲氨蝶呤≥250mg/m2氨磷汀300mg/m2LOW(轻度致吐风险静脉用药)MINIMAL(轻微致吐风险静脉用药)紫杉醇多西他赛吉西他滨卡巴他塞塞替派托泊替康培美曲塞喷司他丁普拉曲沙VP-165-Fu阿糖胞苷(低剂量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50250mg/m2丝裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂质体米托蒽醌紫杉醇-白蛋白纳米粒干扰素α510百万U/m2白介素-2≤12-15百万U/m2RomidepsinIxabepilone西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗帕尼单抗阿仑珠单抗贝伐单抗长春碱长春新碱长春瑞滨甲氨蝶呤≤50mg/m2培门冬酶干扰素α≤5百万U/m2博来霉素阿糖胞苷100mg/m2右雷佐生奈拉滨氟达拉滨克拉屈滨地西他滨Temsirolimus戊柔比星地尼白介素2聚乙烯乙二醇门冬酰胺酶硼替佐米HIGH-MODERATE(高-中度致吐风险口服用药)LOW-MINIMAL(轻-轻微致吐风险口服用药)六甲蜜胺白消安≥4mg/m2雌莫司汀依托泊苷洛莫司汀（单日）丙卡巴肼替莫唑胺75mg/m2/d环磷酰胺≥100mg/m2/d贝沙罗汀白消安4mg/m2卡培他滨苯丁酸氮芥环磷酰胺100mg/m2/d吉非替尼伊马替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼达沙替尼厄洛替尼依维莫司氟达拉宾美法仑(口服低剂量)羟基脲甲氨蝶呤尼洛替尼帕唑帕尼替莫唑胺≤75mg/m2/d巯嘌呤来那度胺伏立诺他托泊替康沙立度胺硫鸟嘌呤维甲酸化疗所致恶心呕吐类型:急性呕吐化疗后24h内发生延迟性呕吐化疗后24hor更长时间预期性呕吐曾有CINV经历、化疗前发生暴发性呕吐预防处理后发生难治性呕吐CINV预防解救失败化疗所致恶心呕吐的治疗原则目的是预防恶心呕吐的发生具有高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐风险至少持续3天中度致吐则持续2天需要采取措施使患者度过整个风险期——予以防护止吐药物的选择取决于抗肿瘤药物的催吐风险、既往史以及患者本身的因素对于多药方案，应给予催吐风险最高的药物来选择止吐药注意避免止吐药的不良反应良好的生活方式肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因静脉化疗催吐风险急性延迟性证据推荐级别高5-HT3RA+DXM+NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPIDXM+NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI1中5-HT3RA+DXM±NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI5-HT3RA+DXM±NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI2A低DXM；甲氧氯普胺、丙氯拉嗪±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI无常规预防2A轻微无常规预防无常规预防2A口服化疗高度-中度5-HT3RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或PPI无常规预防2A低度-轻微无常规预防无常规预防2AH2拮抗剂或PPI选择性用于有胃部疾病的患者；NK-1RA仅选择性用于中度催吐风险的患者，如卡铂≥300mg/m2，环磷酰胺≥600-1000mg/m2、阿霉素≥50mg/m2解救性止吐治疗预防比治疗更重要。基本原则：酌情给予不同类型止吐药。如口服难以实现，则经静脉或经直肠给药。考虑加入劳拉西泮和阿普唑仑。考虑加入奥氮平或甲氧氯普胺替代5-HT3或加入一种多巴胺拮抗剂。确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的电解质异常。其它药物:劳拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉嗪和异丙嗪（2A）NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.预期性恶心呕吐的治疗预期性恶心呕吐一旦发生，治疗较为困难，最佳治疗为尽可能预防发生，预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发型恶心呕吐的发生（2A）行为治疗（2A）苯二氮卓类：阿普唑仑、劳拉西泮等（2A）难治性恶心呕吐的治疗无随机双盲试验在此类情况下对止吐药的应用研究。参见解救性治疗放疗相关呕吐（RINV）机制不明，与照射面积、分割剂量、照射部位相关照射部位催吐风险防治方案证据/推荐级别全身放疗、全淋巴系统照射高放疗前预防性5-HT3RA，可考虑加DXM2A（加DXM：3）全腹照射、上腹部照射中放疗前预防性5-HT3RA，可短期应用DXM2A（加DXM：3）下胸部、盆腔（下腹部）、头颅，颅脊髓（背部）、头颈低5-HT3RA作为预防性治疗或解救性治疗，一旦进行解救治疗后，建议预防性应用5-HT3RA直至放疗结束3四肢、乳腺轻微多巴胺受体拮抗剂或5-HT3RA解救治疗3阿片类药物相关呕吐推荐：以5-HT3RA、DXM或氟哌啶醇的一种或两种作为首选预防（2A）；如仍发生，叠加另一种药物（2B）；顽固性恶心呕吐加用小剂量吩噻嗪类药物，抗胆碱药，或阿瑞吡坦（C）。止吐药物的机理和分类止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.多巴胺受体拮抗剂5-HT3RA多巴-5-HT3RANK-1RA吩噻嗪类丁酰苯类昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼雷莫司琼阿扎司琼帕洛诺司琼—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代止吐药根据作用部位的分类TortoricePV,etal.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.JSupportOncol.2003;1:89-103.大脑皮质层：大麻苯二氮类药物化学感受区：吩噻嗪类丁酰苯类胃复安5-HT3受体拮抗剂呕吐中心：抗组胺类抗胆碱类内脏传入系统：胃复安（高剂量）5-HT3受体拮抗剂常用止吐药物•高治疗指数止吐药•低治疗指数止吐药•止吐辅助药高治疗指数止吐药不减少5-HT的产生和释放，选择性阻止5-HT与5-HT3受体结合，包括肠嗜铬细胞、迷走神经的5-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，通过作用于中枢神经系统（AP）和孤束核（NTS）的5-HT3受体，抑制两者的兴奋，阻断想呕吐中枢的传入冲动。对其它5-HT受体无影响，肾上腺素能及组胺受体作用小，对M受体亦无作用，几乎无锥体外系反应。5-HT3受体拮抗剂（serotoninreceptorantagonists）恩丹西酮格拉司琼托烷司琼雷莫司琼阿扎司琼多拉司琼Palonosetron帕洛诺司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：•与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均9小时•肝肾功能异常不必调整剂量•个体差异大,建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率:•高剂量顺铂:48%-73%•中致吐性抗癌药物:60%-85％•对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%•对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心第二代5-HT3受体拮抗剂的特点（Palonosetron帕洛诺司琼）第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：•5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍•药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:•对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂•对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代•副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):•中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐•中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐第一代VS第二代5-HT3受体拮抗剂第一代短效5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼结构吲哚为母核异喹啉环为母核作用机理竞争性抑制竞争性抑制，变构抑制分类短效长效半衰期4-9h40h作用时间≤1天2-3天给药方式每天给药0.25mg隔日给药适用范围急性呕吐急性和迟发性呕吐不良反应低相似或更低NCCN止吐指南列入首选药物受体作用受体亲和力量效反应曲线代谢半衰期达峰时间注意事项昂丹司琼可逆主3,1、2超一定剂量后，剂量与疗效无统计学意义肝CYP3A，3h1.5h大剂量QT间期延长格拉司琼不可逆主3肝CYP3A9h（个体差异）--托烷司琼不可逆3线性量效-7-8h-高血压慎用帕洛诺司琼-3增加剂量，疗效不增加CYP2D640h-尚无解毒剂多拉司琼-3-CYP2D6、CYP3A8h-尖端扭转型室速，剂量依赖型QT、PR及QRS间期延长雷莫司琼-3--5h-休克、过敏样症状、癫痫样发作阿扎司琼-3--4.3h-儿童禁用药物途径剂量（d1）剂量（d2）解救性治疗昂丹司琼ivgtt8-16mg8-16mg16mg8mgbid/16mgqd16mgpo16-24mg格拉司琼ivgtt3mg3mg3mgpo2mgqd/1mgbid2mgqd/1mgbid2mgqd/1mgbid多拉司琼po100mg100mg100mg雷莫司琼ivgtt0.3mg0.3mg-po0.1mg0.1mg-阿扎司琼ivgtt10mg10mg-托烷司琼ivgtt5mg--po5mg--帕洛诺司琼ivgtt0.25mg--皮质类固醇激素（corticosteroid）•止吐机制不明。•最常用的为地塞米松。•在等效剂量时，皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性，可互相替代。•推荐每天单次给药。•阿瑞吡坦能够增加地塞米松的作用时间(曲线下面积)。地塞米松剂量及方案高风险急性12mg，po/ivgtt，qd(联合NK1RA，6mg，po/ivgtt,qd)延迟性8mg，po/ivgtt，3-4d（联合NK1RA，3.75mg，po/ivgtt，bid，3-4d）中风险急性12mg，po/ivgtt，qd延迟性8mg，po/ivgtt，qd，或4mg，bid，2-3d低风险急性4-8mg，po/ivgtt/，qdNK-1受体