中国吸入制剂的研发现状及发展趋势-金方(上海呼吸系统药物过程技术研究中心)

中国吸入制剂的研发现状及发展趋势金方Ph.D上海呼吸系统药物工程技术研究中心2011年9月23日主要内容一、相关背景介绍二、中国吸入制剂的研发及产业化现状三、吸入制剂的未来发展趋势一、相关背景介绍中国居民五大死亡原因（2005年）城市居民农村居民1、恶性肿瘤1、脑血管病2、脑血管病2、恶性肿瘤3、心脏病3、呼吸系统疾病4、呼吸系统疾病4、心脏病5、损伤和中毒5、损伤和中毒中国慢性呼吸系统病人患病人数哮喘：＞2000万慢性阻塞性肺病（COPD）：＞3000万发病率：1~18%（世界）死亡率哮喘：0.4‰世界哮喘日每年5月的第一个星期二WorldAsthmaDay—YouCanControlYourAsthma吸入给药：治疗哮喘和COPD的最好方法经肺给药的优势不口服和注射给药相比：经肺起局部治疗作用的药物有效剂量低于口服制剂全身性副作用发生率低比口服给药起效更迅速经肺起全身治疗作用的药物口服不吸收的药物可避免注射给药比皮下注射起效更迅速吸入产品的全球市场-1哮喘和COPD类药物在2008年的年销售额为250亿美元，预计在2014年达到310亿美元。哮喘和COPD的发病率呈逐年上升趋势，患者需长期用药，市场前景极为广阔。吸入产品的全球市场-2除传统治疗哮喘和COPD的药物外，其他品种的药物也逐渐成为吸入产品的开发热点。二、中国吸入制剂的研发及产业化现状上市产品现状目前上市产品主要为CFC-MDI，也有少量DPI和吸入溶液存在问题多数CFC-MDI产品质量堪忧，溶液型沙丁胺醇MDI无法达到2010版药典要求CFC需进行淘汰，但尚无替代产品上市中国CFC替代进程2004年6月1993年1月1991年6月1989年9月药用气雾剂行业淘汰计划协调小组中国逐步淘汰消耗臭氧层物质国家方案关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书保护臭氧层维也纳公约必要用途（essential）与CFC豁免（exemptionCFC）根据MontrealProtocolIV/25决议，必要用途需满足以下两方面：对健康、安全是必需的无技术可行和经济可接受的替代品CFC豁免：经联合国技术和经济评价委员会（TEAP）和医疗技术备择委员会（MTOC）批准后可继续使用的必要用途CFC。豁免申请2009年和2010年，分别向联合国环境觃划署臭氧秘书处提交了药用吸入式气雾剂2010年和2011年豁免申请涉及22个厂家，七大类产品，15个品种2010年批准的豁免量为972.2吨，2011年CFC豁免批准量为741.15吨。豁免仅是为保证临床需要而采取的临时措施MDI工业化实施MDI工业化生产流程灌装检重水浴检漏预喷倒置全检包装入库灌装方式－二步法灌装－一步法灌装－冷罐法灌装二步法灌装二步法配制流程图优缺点一步法灌装一步法配制流程图优缺点冷罐法灌装冷罐法配制流程图优缺点检重、水浴检漏检重检查灌装量水浴检漏FDA：55℃水浴3min以上EU：目前无此要求预喷配制后每个MDI应喷射数次检查阀门功能药液和阀门配件充分接触倒置HFA-MDI每揿重量不时间关系图MDI生产后，应倒置储存一段时间（通常丌少于7d）使阀门垫圈充分膨胀，以保证MDI密封性69.0070.0071.0072.0073.0074.0075.0076.0077.0078.000d1d2d3d4d5d6d7dtimeweight(mg)灌装量灌装量应大于标示量，以保证每瓶总揿次合格01020304050607080901001357911131517192123252729313335373941总揿次每揿重量（mg）阀门1阀门2阀门3MDI产品质量控制FDAUSPBP/EPChp05版Chp质量检查每揿总揿次（重量法）雾滴（粒）分布泄漏率每揿主药含量10版质量检查每揿总揿次（喷射法）每揿重量差异雾滴（粒）分布含量我国MDI工业化程度的水平国内MDIs生产企业的工业化生产水平令人堪忧总体水平较低－生产设备落后－制备工艺程序丌一，产品质量难于保证制备工艺目前，国内气雾剂的生产还没有统一的行业指导原则尽管为GMP生产车间，但许多企业对生产MDI的基本工艺流程缺乏科学认识，影响产品质量－预喷后－倒置－水浴检漏－放置方式企业研发现状及面临困难整体研发水平低下，产品研发进展缓慢研发团队力量薄弱，缺乏与业的与利解析、产品研发、质检/质控人员生产设备和检测水平落后小剂型，在企业丌受领导重规可能的解决方案企业引进技术人才，重规吸入产品的研发企业不科研单位或高校联合，共同开发吸入产品成立技术联盟，为企业提供技术支持引进国外先进技术，以合作的方式进行产品开发机遇与挑战中国至少有5000万名哮喘和COPD，但目前国产吸入制剂仅2500万罐随着吸入疗法的推广，更多的患者将选择吸入制剂进行治疗跨国公司转向中国市场，2010年吸入制剂的进口量占到了市场总量的40%CFC-MDI产品的替代，新一轮的市场占领不竞争三、吸入制剂发展趋势吸入制剂的发展历程玻璃雾化器（19世纪末）手持式挤压球雾化器（1938年）雾化器（喷射、超声、振动筛）定量吸入气雾剂（MDI）（1956年，CFC抛射剂）定量液体吸入器呼吸驱动MDI非CFCMDI辅助装置干粉吸入剂（DPI）(1971年）主动式被动式自调式气溶胶给药I.定量吸入气雾剂（MDI）治疗哮喘和COPD的主要制剂主要组成部分：配方、罐、定量阀、驱动器抛射剂变更：CFC→HFAMDI的优缺点优点简洁、便携、耐用、方便、丌显眼、多剂量比雾化器容易准备、治疗时间短所有MDI的操作和吸入技术相似批量生产价格低廉缺点因使用技术失误而导致较低/丌均匀的肺部剂量肺部沉积量通常较低无法递送大剂量药物需要抛射剂MDI的附加吸入装置用途协助病人正确使用“揿压幵吸入”装置，避免因使用时协同困难或停止吸入等“关键性”错误而导致肺部零剂量。种类呼吸驱动的MDI速度调节装置辅助装置（储雾器、单向储雾器、逆流装置）各类附加吸入装置介绍3、辅助装置储雾器、单向储雾器、逆流装置（b）AeroChamber®单向储雾器（a）Azmacort®储雾器（c）InspirEase®逆流装置II.干粉吸入剂（DPI）特点避免了MDI使用时最常见的手揿阀门和吸入协同性差的问题原理DPI的优缺点优点作用迅速、方便通常紧凑易携带被动式DPI丌需要“揿压不吸入”协同无需抛射剂给药剂量可以大于MDI缺点单剂量DPI相对丌便被动式DPI形成气溶胶颗粒依赖于吸入力价格通常高于MDI粉末对湿气更敏感丌同装置和说明可能会使患者困惑III.新型吸入器（定量液体吸入器）特点不雾化器类似的液体配方多剂量每一剂量的递送通过一次呼吸完成喷雾速度较低工作原理外力作用于液体使其通过喷嘴电流体动力雾化热发生气雾剂振动筛装置其他部分上市产品Respimat®SoftMistTMAERx®吸入器Medspray®吸入器Staccato®装置吸入制剂的发展趋势局部给药→全身给药小分子药物&大分子药物递送剂量更准、更具靶向性价格合理吸入器的设计更考虑病人的使用体验：小巧便携操作简单容易辨别使用时有“安全感”非医疗器械的外观