5 药品生产的风险管理

1药品生产的风险管理国家食品药品监督管理局培训中心吴军2主要内容：主题1：为什么要进行风险管理？主题2：GMP对风险管理的基本要求主题3：制药生产过程中风险管理目的、特点与基本原则主题4：制药生产风险管理的方法主题5：常用的风险管理工具主题6：风险管理在药品制造应用的展望3主题1：为什么要进行风险管理？4什么是风险？“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICHQ9）5几个术语：风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。6全面的风险管理风险评估问题：•什么会出错？•出错的可能性有多大？•结果是什么？风险管理问题：•能做什么•有什么可用的选择？并且根据所有的成本、利益和风险，如何权衡它们？•目前的管理决策丢未来的选择有什么影响？故障来源：•硬件故障•软件来源•组织故障•人为故障7为什么要风险管理?对可能发生的失败有更好的计划和对策对生产过程中有更多的了解识别出对关键生产过程参数帮助管理者进行战略决策决策的正确性方法的正确性帮助管理者工作的计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配保证实施8案例分析：无菌生产微生物污染风险识别与控制影响洁净生产区域的主要因素人员的培训与评估物料的进入控制更衣与人员进入设施的维护与控制工艺流程执行与控制有些的验证与状态维护有些的设施与HVAC设计、安装清洁与消毒程序执行环境监控程序执行9GMP实施中风险的应用基于风险的实施方法突出GMP的主线突出GMP的目的有效性持续改进10风险管理在GMP实施中的应用在称量操作有什么风险？污染贮存暴露操作交叉污染房间容器、器具人为差错标示转移称量降低风险的手段？设施布局房间空间大小HVAC设计流程管理物料的领用与方法物料称量控制双重复核独立复核集中转运现场控制物料编码托板卡PBR11风险管理在GMP实施中的应用第四章厂房与设施第五十二条制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。12风险管理在GMP实施中的应用第六章物料与产品第一百一十五条应由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。第一百一十六条配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。第一百一十七条用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好标识。13第八章文件管理第一百七十五条批生产记录的内容应包括：1.产品名称、规格、批号；2.生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；3.每一生产工序的负责人签名；4.生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；5.每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；风险管理在GMP检查中的应用14第九章生产管理第一百九十四条每次生产结束后应进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应对前次清场情况进行确认。风险管理在GMP检查中的应用15药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止16GMP理念发展进程通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”,避免质量问题出现.质量控制质量保证过程控制设计质量被动性控制风险管理系统主动控制17Q8、Q9与Q10的相互关系Base:J.Ramsbotham,SolvayPharm.NL/EFPIA来自制造现场的风险产品/过程风险高低高低用Q9质量风险管理原则continualimprovementQ10制药质量体系Q8药物研发用Q9质量风险管理原则18质量系统ICHQ9质量风险管理沟通故障模式影响与危害性分析TOOLSFMEAFMECAFTA危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析物料生产BillPaulson,ICHQ9ProvidesImplementationFrameworkforQualityRiskManagementGoldSheet,39,May2005©J.Arce,F.Hoffmann-LaRoche来自：ICHQ9会议资料风险管理的应用第一层次：理念第二层次：系统第三层次：工具与方法19主题2：GMP对风险管理的基本要求20第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。。第十四条应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。GMP关于风险管理的要求（征求意见稿）21主要要求：强调风险管理理念建立风险管理系统风险管理的基本原则风险管理的最终目的是保证产品质量风险管理的方法、措施、形式和文件与产品存在的风险要相适应22主题3：制药生产过程中风险管理目的、特点与基本原则23风险管理有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?严重程度严重轻微几率低几率高发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策--利用有限的资源，最大化的减小风险。24风险管理的特点很重要很困难不精确相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!25主题4：制药生产风险管理的方法26风险管理的应用的一般程序风险回顾风险评估风险评价不接受风险控制风险分析风险消减风险确认事件的回顾风险的接受开始风险管理程序风险管理的结果风险评估的工具ICHQ927风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/或接受风险的决定1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾28风险识别风险识别的目的是确定可能影响系统或组织目标得以实现的事件或情况。风险识别过程包括识别那些可能对目标产生重大影响的风险源、影响范围、事件及其原因和潜在的后果。29风险识别风险识别方法包括：基于证据的方法，例如检查表法以及对历史数据的审查；系统性的团队方法，例如一个专家团队可以借助于一套结构化的提示或问题来系统地识别风险；归纳推理技术，例如危险与可操作性分析(HAZOP)等。30风险分析风险分析能够加深对风险的理解。它为风险评价提供输入，以确定风险是否需要处理以及最适当的处理策略和方法。31风险分析要考虑导致风险的原因和风险源、风险后果及其发生的可能性；识别影响后果和可能性的因素；还要考虑现有的风险控制措施及其有效性。结合风险发生的可能性及后果来确定风险水平。32风险分析常涉及对风险事件潜在后果及相关概率的估计，以便确定风险等级；风险评估的重点是分析系统各组成部分的重要性和薄弱环节，以确定相应的保护和补救措施。根据风险分析的目的、可获得的可靠数据以及组织的决策需要，风险分析可以是定性的、半定量的、定量的或以上方法的组合。33风险分析在进行控制措施评估时，需要解决的问题包括：对于一个具体的风险，现有的控制措施是什么？这些控制措施是否足以应对风险，是否可以将风险控制在可接受水平？在实际中，控制措施是否在以预定方式正常运行，当需要时能否证明这些控制措施是有效的？34风险分析后果分析应包括：考虑现有的后果控制措施，并关注可能影响后果的相关因素；将风险后果与最初目标联系起来；对马上出现的后果和那些经过一段时间后可能出现的后果两种情况要同等重视；不能忽视次要后果，例如那些影响附属系统、活动、设备或组织的次要后果。35风险评价包括将风险分析的结果与预先设定的风险准则相比较，或者在各种风险的分析结果之间进行比较，确定风险的等级。利用风险分析过程中所获得的对风险的认识，来对未来的行动进行决策。道德、法律、资金以及包括风险偏好在内的其它因素也是决策的参考信息。36风险评价决策包括：某个风险是否需要应对；风险的应对优先次序；是否应开展某项应对活动；应该采取哪种途径。37“风险”的评估的原则严重性概率评价风险的参数38质量风险管理过程:风险评估:风险评价生命周期图概率可检测性严重性过去今天未来数据参照时间影响你是否发现？=风险优先数xx•多次试验“出现”的频率•信心程度39风险评级（PSD)P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段40质量风险的评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:毁灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值41质量风险评估低风险：1－5中等风险：5－9高风险：10－2542是否对风险进行评估是否有明确决策规则例如：法规是“没有风险管理不需要风险管理(没有灵活性)后续程序(例如标准操作程序)决策结果,后续和行动风险管理的过程BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.什么可能不对?2.其发生错误的可能性是什么？3后果是什么？不或者r需要证明是否回答风险评估的问题是“非正式RM“启动风险评估(风险的识别、分析与评价）)运行风险控制(选择恰当措施）团队达成一致(小项目）)选择一个质量风险管理工具)不是“正式RM”“实施质量风险管理过程记录步骤43制药企业风险管理的应用风险管理时机定期风险管理区域工艺产品活动专项/年度的风险管理计划与控制不定期风险管理变更控制偏差处理客户投诉新建设施、新购置设备程序设计---作为相关流程支持性依据44制药企业风险管理的应用风险管理责任模式1：相关部门发起，QA协调模式2：风险管理委员会（小组），QA协调风险管理活动风险评估计划制定风险评估风险评估报告风险评估审核与批准45制药企业风险管理的应用风险管理程序风险管理的时机风险管理组织与责任风险管理流程风险管理应用与工具风险管理文件管理，如风险管理计划、风险评估报告（编码、格式、保存方式）46案例：风险管理程序（1）一.目的本程序的目的在于：提供了一种用于风险管理的方法；依据提供的管理方法和工具，可以制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策—利用有限的资源，最大化的减小风险。二.范围本程序适用于XXXX工厂各部门及其供应链.三.定义（略）四.职责（略）五.工作程序1.风险分析1.1风险识别1.1.1风险评估的时机：风险存在于各个部门中，在以下几种情况发生时，有可能引入新的风险识别。•在对新产品、设施、设备的引入过程中；•内外部环境变化时