抗心律失常药物临床应用的现代观

1抗心律失常药物临床应用的现代观点泰山医学院附属医院李秀昌2主要内容一、抗心律失常药物的再评价二、抗心律失常药物临床应用中的某些具体问题三、心律失常治疗的未来趋势3前言当前心律失常的治疗主要有两个方面：药物治疗及非药物治疗，且均取得了长足的发展，但抗心律失常药物的应用，仍不失为是临床上最重要的，最先试用的一种手段。4前言自从CAST（CardiacArrhythmiaSupprassionTrial,CAST,心律失常抑制试验）结果报告后，对以往抗心律失常药物选择的认识，提出了新的挑战，出乎意料地改变了抗心律失常药物应用的观点。对传统抗心律失常药物应该重新评价。5心律失常抑制研究（CAST）综述2309例病例中1727例心律失常得到抑制。1455：英卡尼、氟卡尼或安慰剂。262：莫雷西或安慰剂。随访：平均9.7个月。心律失常死亡：氟卡尼、英卡尼：4.5%安慰剂：1.2%总死亡率：氟卡尼、英卡尼：7.7%安慰剂：3.0%6Coplen荟萃分析摘要奎尼丁对维持窦性心律的疗效和安全性6个研究包括808个病人，随访12个月窦性心律患者的百分比总死亡率3m6m12m%奎尼丁6958502.9安慰剂4533250.87评价抗心律失常药物的标准，主要看应用后是否达到预期的目的。而治疗任何类型心律失常的目的：1、缓解症状。2、改善生活质量。3、预防因心律失常发生的死亡。4、延长生存期。8一、抗心律失常药物的再评价目前临床上有多种抗心律失常药物，在此仅对每一类药物做一总的评价，或对代表性药物进行重点介绍。当今国内外仍然沿用1971年VaughanWilliams提出的，后经Harrision修改的分类方法，把抗心律失常药物分为四类，现分别做一评价。9一、抗心律失常药物的再评价（一）Ⅰ类：钠通道阻滞剂分类：Ia类：奎尼丁、普鲁卡因酰胺、吡哌醇、阿义吗林、常咯林等；Ib类：利多卡因、美西律、苯妥英钠、乙吗噻嗪、茚丙胺等；Ic类：氟卡尼、恩卡尼、劳卡尼、心律平、环苯唑啉等。现对I类抗心律失常药物的价值，有了新的认识。10（一）Ⅰ类：钠通道阻滞剂评价：1、单独应用Ⅰ类药物治疗心律失常，可使病死率增加。莫雷辛、心律平、氟卡因、英卡因等均是如此。2、Ⅰ类药物的近期疗效还是好的，只不过能增加病死率，尤其长期应用。3、Ⅰ类药物+β-阻滞剂，可降低病死率。4、心衰并心律失常患者，应用奎尼丁后，也使病死率增加。所以国外认为Ⅰ类药物是魔鬼，尽量不用或慎用。11一、抗心律失常药物的再评价(二)Ⅱ类：β-受体阻滞剂分类以β1受体选择性和内在活性为纲的分类法：ⅠA类：无内在活性的β1、β2阻滞剂,如心得安、噻吗心安、索他洛尔、纳多洛尔等；ⅠB类：有内在活性的β1、β2阻滞剂，如心得静、心得平、心得舒等；12(二)Ⅱ类：β-受体阻滞剂2A类：无内在活性的β1阻滞剂，如氨酰心安、美多心安、倍他洛尔等；2B类：有内在活性的β1阻滞剂，如醋丁心安、心得宁等；3类：β1、α阻滞剂，如卡维地洛尔（无内在活性）、柳安苄心定（弱内在活性）等。13目前从实用的观点分类法：（1）第一代特点：非心脏选择性β-阻滞剂，使β1、β2受体均失活。无附加作用（指阻断β受体以外的作用）。不宜用于心衰的治疗。代表药物：无内在拟交感活性药：普萘洛尔、噻吗洛尔、纳多洛尔、索他洛尔。有内在拟交感活性药：吲哚洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔。14（2）第二代特点：心脏选择性β1-阻滞剂。多无附加作用可试用于心衰的治疗。代表药物：无内在拟交感活性药：阿替洛尔、美多洛尔、艾司洛尔（有弱内在拟交感活性）。有内在拟交感活性药：醋丁洛尔。15（3）第三代特点：①心脏非选择性β-阻滞剂：主要阻断β1受体，一定程度地阻断β2受体，有的还阻断α受体。②有附加作用。③用于心衰的治疗。④均无或仅有弱内在拟交感活性作用。16代表药物：卡维洛尔：阻断β1-受体+兼阻断β2受体兼阻断α1受体。扩张血管、抗氧化、抗自由基、Ca+2拮抗剂、抑制SMC增殖。拉贝洛尔：阻断β-受体+兼阻断α1受体。布兴洛尔：阻断β-受体+兼阻断β2受体。抗心律失常。比索洛尔：阻断阻断β1受体+兼阻断β2受体。抗心律失常17(二)Ⅱ类：β受体阻滞剂评价：1、心衰+心律失常患者，应用β阻滞剂好，可使病死率降低。2、心衰+心律失常患者，应用β阻滞剂+ACEI，可改善预后。3、无心衰的心律失常患者，应用β阻滞剂，疗效差。4、心衰而无心律失常患者，应用卡维地洛尔，可使病死率降低。18(二)Ⅱ类：β受体阻滞剂选用问题：1、有内在活性的β阻滞剂疗效差，尽量少用。2、β1受体选择性强的阻滞剂（氨酰心安、美多心安等），抗心律失常疗效差。3、非选择性且无内在活性的β阻滞剂（卡维洛尔、布兴洛尔、心得安等）抗心律失常疗效好。19一、抗心律失常药物的再评价（三）延长动作电位时程的药代表性药物：溴苄胺乙胺碘呋酮Sotalol(d-,dl-)Dofetilide20（三）延长动作电位时程的药物新型Ⅲ类药物：DronedaroneIbutilideAzimilideTrecetilideTedisamal21（三）延长动作电位时程的药物III类药物应用的现状：1、III类药物+ICD联用日趋增多。这可减少ICD放电频率。2、III类药物越来越多地用于预防AF或AFI的发生。3、III类药物用于心脏手术后SVT的发生具有重要的作用。4、静注胺碘酮治疗不稳定性室性心律失常有疗效。5、静注胺碘酮抢救心脏骤停正在研究中。22（三）延长动作电位时程的药III类药物主要用于下列病人：1、频发或反复室早患者。2、左室功能损害的患者。3、具有上述两类特征的患者。4、房颤、房扑患者。23（三）延长动作电位时程的药III类药物中最主要的、也是当前应用最广泛的是胺碘酮，它是强效、长效、广谱抗心律失常药物。胺碘酮作用特点：是K+、Na+、Ca2+通道阻滞剂，但主要是阻断K+通道。是β、α受体阻滞剂。胺碘酮的药动学特点：是三室型药物，半衰期长，排泄慢，作用持久。24（三）延长动作电位时程的药评价：1、乙胺碘呋酮（1）用于心律失常治疗，可使病死率下降。尤其当心率≥90次/分时，可明显降低病死率；当心率﹤90次/分时，病死率下降不明显。（2）可用于高危心梗或心衰合并心律失常患者，用药2年，可使总病死率下降13%，使心律失常病死率下降1/3。25胺碘铜+β—B联合用药：EMIAT及CAMIAT显示：应用预防剂量的胺碘铜+β—B，可明显降低心梗后高危人群的心梗性死亡的危险性，降低心率失常性心脏性死亡的危险性，及降低复苏后（resuscitated)，心脏停跳的危险性。虽然该两药联用可导致心动过缓，但病人尚能耐受。26心梗后高危人群：LVEF＜40%；PVC＞10次/h，＞1陈成串的非持续性室速。EMIAT：EuropeanMyocardialInfarctAmiodaroneTrial(Lancet1997,349：675~682)CAMIAT:CanadianAmiodaroneMyocardialInfarctionArrhythmiaTrial(Lancet1997,349：675~682)271、乙胺碘呋酮评价（3）胺碘酮用于非缺血性（如扩张型）心肌病，可降低心律失常病死率，使猝死（心律失常死亡）率下降29%，使总死亡率下降3%。胺碘酮较溴苄胺好。（4）胺碘酮的副作用总起来说是安全的。28乙胺碘呋酮副作用甲减（7.0%）、甲亢（1.4%）、周围神经病变（0.5%）、心动过缓（2.4%）、肝功异常（1.0%）、肺纤维化（1.6%）。后者是最重要的，可能与碘在肺中沉积或与变态反应有关。因此要求在可接受范围内，小量应用更好（152-330mg/日），一般连用12个月，副作用不多，安全、有效。胺碘酮可使Q-T间期延长，即使QT≥0.60”也不必停药（因QT是均匀地延长）。29III类药物评价2、Sotalol本药既是β阻滞剂，又是钾通道阻滞剂，能延长动作电位。通常有两种制剂，即dl-Sotalol（混旋Sotalol）及d-Sotalol（右旋Sotalol）。前者因含有β阻滞剂，所以疗效较后者好。有研究表明,陈旧心梗者,当EF≥31%时,d-Sotalol可使病死率上升。30DL—Sotalol（1）用于安装ICD的病人，固Sotalol能减少快速性心率失常（VT/VF）的发生，所以可减少ICD的放电，有报道Sotalol可减少放电频率达46%，可节约1/3的电量。ICD放电（电休克），可致病人精神障碍，所以同时应用Sotalol可改善病人精神状态，提高生活质量。应用剂量120mg1次/12h应用禁忌症LQTS；Ⅲ0CHF。（JCandiovascElectrophysiol1998,9：864~891)31(2)用于Af或者AF的病人用于防治LgafAF是有效的，关键是多大计量为好。最近有资料对应用量进行了专题研究（AmJCandiol,1999,84：270~277)结果表明：应用剂量：80mg2次/日，疗效不佳。120mg,2次/日，是最理想的剂量，既有良好的疗效，又无明显不良反应。160mg2次/日，不良反应明显↑。应用禁忌症：LQT（QT＞450ms），sss，HF（EF＜28%），肾功明显↓（CC＜40ml/m），有尖端扭转室速史，有组织结构异常的心脏病者，不宜在门诊应用，但可住院应用。32（3）用于CABG术后Af或AF的病人对于CABG或心胸手术后发生Af或AF时，应用Sotalol也可产生良好的防治效应。一般认为120mg1次/12h即可，且应在术前1~2天及术后几天（4天）连续应用。33Sotalol用于以上心率失常的防治，其机制主要源于第三类抗心率失常的作用特征，并非源于第二类抗心率失常的作用。相反地，如果sotalol+β－B联合应用，不仅不能增加sotalol的疗效（维持窦率），反而会增加不良反应的发生（主要表现为心动过缓、乏力等）。343、Dofetilide这也是一个延长动作电位Ⅲ类抗心率失常药物，且这种电生理的作用，在心率快时较心率慢时更强，因此，Dofetilide这种现象称为“reverse”频率依赖性。这一种药物是由美国FAD提供推出的，预计不久的将来可广泛地应用于临床。35（1）Dofetilide是一个更纯的K+通道阻断剂，能延长心房的复极（repolarization)(2)对转复房颤有较好的疗效（DIAMOND试验1997，1998）（3）能明显减少新的房颤的发生（DIAMOND—CHF实验，1999，NEnglJMed341：857~865）（4）其疗效有剂量依赖关系（一般口服125mg、250mg、500mg，2次/日）364、用药注意事项（1）该药经肾排泄，所以应根据肾功能状态来调节药量（2）如果用药过程中Q—T间期明显延长（通常发生在用药后第二天），应停用该药（3）用药后可能会发生尖端扭转室速（3.2%），且76%发生在用药的最初3天之内。37(四)钙通道阻滞剂分类：1987年WHO提出：按化学结构及其对慢钙通道选择性分类：1、慢钙通道选择性阻滞剂（1）二氢吡啶衍生物：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平、尼索地平、氨氯地平、非洛地平、拉西地平、伊拉地平、氟地平、布地平等。（2）苯噻氮唑衍生物：地尔硫卓、克拉硫卓、磷地尔等。（3）苯脘胺衍生物：维拉帕米、加洛帕米、阿尼帕米、罗尼帕米等。38(四)钙通道阻滞剂2、慢钙通道非选择性阻滞剂（1）苯呱嗪衍生物：桂利嗪、氟桂利嗪等。（2）普尼拉明衍生物：普尼拉明、芬地林等。3、其他：呱克昔林、依地苯酮等。39最近按化学结构、药代动力学及药效学来分类（见下表）：40组别第一代第二代第三代（选择性）新剂型（IIa）新化合物(IIb)二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平贝尼地平伊拉地平氨氯地平（动脉尼卡地平（SR/GITS）马尼地平尼伐地平拉西地平心脏）尼卡地平尼莫地平尼索地平（SR）尼群地平非洛地平（ER）苯噻氮衍化物（动脉=地尔硫卓地尔硫卓心脏）（SR）苯烷胺衍化物（动脉≤