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从2010版《中国高血压防治指南》看CCB在降压治疗中的地位中南大学湘雅二医院心内科黄全跃从2010版《中国高血压防治指南》看CCB在降压治疗中的地位内容简介抗高血压药分类CCB在降压治疗中的地位控释成就，平稳降压定义：是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病状态。分类：原发性高血压(占高血压人群90%以上)继发性高血压(占高血压人群不到10%)高血压表1血压水平的定义和分级级别收缩压（mmHg）/舒张压（mmHg）正常血压120和80正常高值120～139和/或80～89高血压≥140和/或≥901级高血压（轻度）140～159和/或90～992级高血压（中度）160～179和/或100～1093级高血压（重度）≥180和/或≥110单纯收缩期高血压≥140和90注：⑴、本表与2005《中国高血压防治指南》相同⑵、若患者的收缩压与舒张压分属不同级别时，则以较高的级别为准⑶、单纯收缩期高血压也可按照收缩压水平分为1、2、3级高血压的并发症中风冠心病心衰周围血管病变终末期肾病死亡率致残率BP血压每升高20/10mmHg，CV死亡率加倍*个体年龄40-69岁,起始于BP115/75mmHg。CV：心血管;SBP：收缩压;DBP：舒张压。LewingtonS,etal.Lancet.2002;60:1903-1913.TheJNC7Report.JAMA.2003;289:2560-2572.SBP/DBP(mmHg)012345678115/75135/85155/95175/105CV死亡率高血压的治疗治疗目的•降低血压，使之正常•最大限度地降低心血管事件导致的死亡和病残的总危险抗高血压药分类目前世界卫生组织推荐的抗高血压药物分6大类群雄争霸钙通道拮抗剂降压药物ACEIARB利尿剂β受体阻滞剂α受体阻滞剂–初期：排钠利尿，减少血容量。–长期：①动脉壁细胞内Na+↓，通过Na+—Ca++交换，使胞内Ca++↓→血管平滑肌对血管收缩剂反应性↓②诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽和前列腺素等。一.利尿药：药理作用及作用机制利尿剂噻嗪类:双氢克尿噻（效果好，用药广泛，价格便宜）保钾利尿剂：氨苯喋啶螺内酯（经常与噻嗪类药物联用）髓袢类：速尿（噻嗪类药物降压效果不佳时选择，副作用较大）利尿剂利尿剂●增加肾脏对盐和水的排泄，因此减少血浆容量，细胞外液容量和心输出量●相关副作用—低钾血症—高尿酸血症—高脂血症●用于如下治疗—高血压病—心力衰竭—水肿●强制禁忌症：痛风利尿剂常见药物--代表药物有氢氯噻嗪、吲哒帕胺等，常单独用于轻中度高血压纳催离natrilix（吲达帕胺indapamide)施维雅药理作用：舒张血管，降低血压。作用机制①抑制整体RAAS的AIⅡ形成，对血管、肾发挥直接作用；并进一步影响交感神经系统及醛固酮分泌发挥间接作用。②抑制局部组织RAAS，使局部生成的AIⅡ减少。③减少缓激肽的降解。血管紧张素转换酶使血管紧张素转换血管紧张素Ⅱ，ACEI就是抑制这种酶对血管紧张素的催化作用，使血管紧张素Ⅱ的水平下降，而血管紧张素Ⅱ可直接收缩血管，间接造成水钠潴留，导致血压升高，降低血管紧张素Ⅱ的含量，就是使周围的小动脉扩张，血压下降。二.ACEI：血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药ACEI●作用机制1.抑制ACE的作用和血管紧张素Ⅱ的形成;2.抑制激肽酶的作用和缓激肽的降解;3.降低周围血管阻力和减低血压●用于如下治疗—原发性高血压—肾性高血压—心力衰竭●相关副作用—咳嗽—体位性低血压—血管神经性水肿—血钾升高●禁忌症：—高血钾—妊娠—双侧肾动脉狭窄代表药物•卡托普利captopril•依那普利enalapril•雷米普利ramipril•赖诺普利lysinopril•培哚普利perindopril等多以普利结尾命名AT1阻断剂血管紧张素Ⅱ受体有两种亚型：AT1和AT2；AT1--分布于血管平滑肌、心肌组织等AT2--分布于肾上腺髓质等。三.ARBARB●作用机制1.阻滞血管紧张素Ⅱ与受体结合,降低外周阻力及血容量，使血压下降。2.扩张血管，减少水钠潴留●用于如下治疗—原发性高血压—肾性高血压—心力衰竭●相关副作用—症状性低血压—肾功能损害—血管神经性水肿常用药物•氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦和替米沙坦•奥美沙坦由于疗效稳定，耐受性好，副作用小是治疗心血管病和肾脏病的一类重要抗高血压药物四.β-受体阻滞剂：作用机制•通过阻滞心肌β1受体，使心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少而发挥降压作用。广泛用于轻中度高血压且伴有冠心病的患者。β受体阻滞剂●阻滞交感神经肾上腺能递质的作用，主要在心脏周围血管和肾脏●用于如下治疗—各种程度的高血压病—多种心血管疾病—心律失常●相关副作用—疲乏、抑郁—加重支气管哮喘—加重低血糖反应—对血脂有影响•常用药物有：普奈洛尔（心得安）、美托洛尔（倍他乐克）、阿替洛尔（氨酰心安）、比索洛尔（博苏）、拉贝洛尔、卡维地洛。倍他乐克betaloc（美托洛尔metoprolol)阿斯利康康忻Concor（比索洛尔Bisoprolol）德国默克•选择性1-受体阻断剂五.α受体阻断药(1)药理作用：选择性阻断α受体，舒张血管，降低血压，降压时不加快心率和增加血浆肾素；(2)临床应用：各型高血压；(3)不良反应：首剂现象α受体阻断药：特拉唑嗪、乌拉地尔α、β受体阻断药：拉贝洛尔•用于一线降压药物理想剂量后仍不能很好降压的人群。由于这类药物直立性低血压的发生率较高,且缺乏改善患者预后的大规模临床研究证据,因此没有列入一线降压药物。适应人群和使用注意事项六.钙通道拮抗剂降压作用机制防止Ca2+进入平滑肌外周阻力血管扩张外周阻力下降钙拮抗剂是通过选择性的与钙通道结合，使钙通道开放数目减少，阻止钙离子进入细胞内，从而使血管平滑肌松弛，血管扩张，外周阻力减少，血压下降，达到降压的目的。络活喜Norvasc（氨氯地平Amlodipine)5mg*7/盒辉瑞制药波依定Plendil（非洛地平Felodipine）5mg*10/盒阿司利康拜新同Adalat（硝苯地平控释片）30mg*7/盒拜耳代表药物：钙通道拮抗剂施慧达（苯磺酸左旋氨氯地平)2.5mg*14/盒吉林天风兰迪（苯磺酸氨氯地平)5mg*14/盒扬子江尼福达（硝苯地平缓释片）20mg*30/盒青岛黄海钙拮抗剂长效制剂类型缓释剂型控释剂型长作用药代学药物特点按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放按零级速率，始终恒速释放药物半衰期长，起效较慢，服药7-10天后出现降压效果代表药物硝苯地平缓释片非洛地平，拉西地平硝苯地平控释片氨氯地平代表药物硝苯地平缓释片非洛地平，拉西地平硝苯地平控释片氨氯地平从2010版《中国高血压防治指南》看CCB在降压治疗中的地位二氢吡啶钙拮抗剂（CCB）CCB无绝对禁忌症，降压作用强，对糖脂代谢无不良影响我国抗高血压临床试验证据多，证实可降低脑卒中事件适合大多数类型高血压，尤对老年，单纯收缩期高血压，稳定心绞痛，冠状或颈动脉粥样硬化，周围血管病适合可单用或与其它4种药合用CCB被多个国际指南推荐为起始/联合降压治疗的一线药物JNC7ESC/ESH2007NICE/BHS2006WHO/HIS2007JSH2009CalciumChannelBlocker力推以二氢吡啶类CCB为基础的降压治疗方案2010版《中国高血压防治指南》我国以往完成的较大样本的降压治疗临床试验多以二氢吡啶类CCB为研究用药，并证实以二氢吡啶类CCB为基础的降压治疗方案可显著降低高血压患者脑卒中风险伴心梗病史者可用长效CCB控制高血压2010版《中国高血压防治指南》INSIGHT研究心梗亚组分析证实：硝苯地平控释片对有心梗病史的高血压患者安全有效拜新同®安全用于有心梗病史的高血压患者INSIGHT亚组分析（n=383）14.914.927.231.9P=NSP=NSManciaG,etal.BrJCardiol2002,9(7):401-405主要终点：心血管病死亡/中风/心肌梗死/心力衰竭二级终点：主要终点/非心血管病死亡/肾衰竭/心绞痛/TIAC+AA+DC+DC+BC+D+AC+A+BC+A+α确诊高血压血压≥160/100mmHg；高危患者（伴心脑血管病或糖尿病）对象第一步第二步加其它降压药，如可乐定等第三步注：A：ACEI或ARB；B：β受体阻滞剂；C：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；D：噻嗪类利尿剂；α:α受体阻滞剂。ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂；F：低剂量固定复方制剂。联合治疗单药治疗FC+AA+DC+BC+DC+D+AC+A+BD+A+αCADB血压160/100mmHg低危患者无论单药治疗和联合治疗，CCB均是一线选择图2选择单药或联合降压治疗流程图2010版《中国高血压防治指南》特殊人群优选CCB的推荐老年高血压+我国完成的Syst-China、STONE等临床试验结果均表明钙通道阻滞剂治疗老年人高血压可显著减少脑卒中发生风险。儿童与青少年高血压+ACEI或ARB和CCB在标准剂量下较少发生不良反应，通常作为首选的儿科抗高血压药物妊娠高血压+必要时谨慎使用降压药。口服药物包括β受体阻滞剂或CCB；妊娠期间禁用ACEI或ARB。伴稳定性心绞痛的高血压+如有β受体阻滞剂使用的禁忌证，可代之以二氢吡啶类CCB，尤其长作用的制剂高血压伴肾脏疾病+终末期肾病的降压治疗：未透析者一般不用ACEI或ARB,及噻嗪类利尿剂；可用CCB、袢利尿剂等降压治疗CCB是多种特殊人群的优先推荐2010版《中国高血压防治指南》新指南—高血压合并CKD，CCB地位显著提升高血压合并CKD患者，如不能达标可加用长效CCB。若肾功能显著受损如血肌酐水平3mg/dl，或肾小球滤过率30ml/min或有大量蛋白尿，此时应首选二氢吡啶类CCB肌酐2mg/dl，用袢利尿剂2010版2005版VS硝苯地平控释片显著改善冠心病患者尿酸代谢024最后随访（4.5-6年）尿酸(mg/dL)37103840324034552974319129973210随访（年）5.705.805.906.006.106.3034583672对照组6.20拜新同®JournalofHypertension2007,25:1711–1718P0.001高血压合并ESRD：首选CCB透析患者应密切监测血钾和肌酐水平，血肌酐水平3mg/dl时首选CCBESRD未透析者一般不用ACEI或ARB，以及噻嗪类利尿剂；可用CCB、袢利尿剂等降压治疗为什么CCB在指南中具有如此重要地位？一致认为：中国高血压联盟2010年《中国高血压防治指南》欧洲心脏病学会2007年《ESC/ESH高血压防治指南》降压治疗的主要获益源自降低血压本身为什么CCB在指南中具有如此重要地位？患者的获益来自血压的降低CCB具有卓越的降压效果血压的降低带来全面的器官保护拜新同独特的控释技术高科技激光打孔技术拜新同胃肠道控释系统使药物恒速恒量释放，血药浓度24小时平稳持久高科技控释技术，24小时平稳降压AmericanJournalofMedicine1987;83(Suppl.6B):3-9.拜新同（硝苯地平控释片）®24小时平稳控制血压硝苯地平控释片控制夜间和晨峰血压更好硝苯地平缓释片20mgBID；n=20硝苯地平控释片60mgQD；n=20氨氯地平10mgQD;n=20非洛地平缓释片10mgQD;n=20CURRENTTHERAPEUTIC.2001;62(4):236-253时间时间时间时间两个月治疗后拜新同效果最佳，而且不影响正常血压节律。控释技术带来的优势时间（小时）247248血药浓度0控释制剂长半衰期药物缓释制剂给药给药给药中毒浓度最低有效浓度多次给药的药-时曲线比较不同剂型长效CCB各种长效剂型的比较•长半衰期的药物有一个潜在的问题，患者常发生药物蓄积，进而增加不良反应发生率。•缓释制剂是非恒速的一级释放模式，药物作用的峰谷现象明显，且最后阶段的血药浓度往往不足