混悬剂的制备

第五节混悬剂混悬剂：难溶固体微粒分散在介质中•粒度0.5-10m•非均相分散体系•热力学不稳定•动力学不稳定溶胶剂：1-100nmStocks定律：V=2r2(1-2)g/9一、概念及特点概念混悬剂：系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体药剂。干混悬剂：是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水即迅速分散成混悬剂。第五节混悬剂混悬剂的质量要求•药物本身的化学性质应稳定；•混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度应很缓慢、沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；•混悬剂应有一定的黏度要求；•外用混悬剂应容易涂布，不易流散，能较快干燥，干燥后能留下不易擦掉的保护层。•在给患者发放混悬剂时应注明“用时振摇”或“服前振摇”。一、概念及特点第五节混悬剂（一）润湿亲水性药物，易分散疏水性药物，难分散，加入润湿剂可改变固体药物的润湿性，降低固液间的界面张力，去除固体微粒表面的气膜，使制成的混悬剂稳定二、混悬剂的稳定性•混悬剂的稳定性影响因素第五节混悬剂（二）混悬微粒的电荷与水化1.带电性2.水化膜•解离、吸附---荷电•双电层---电势•电解质---絮凝，破坏二、混悬剂的稳定性++++++++++----微粒-----•混悬剂的稳定性影响因素6（三）混悬微粒的沉降Stokes定律：V=2r2(1-2)g/9粒子沉降速度微粒密度介质密度微粒半径分散介质的黏度重力加速度二、混悬剂的稳定性•混悬剂的稳定性影响因素第五节混悬剂增加稳定性的主要方法①尽量减小微粒半径；②增加分散介质的黏度，减小固体微粒与分散介质间的密度差。粉碎、研磨加入高分子助悬剂二、混悬剂的稳定性（三）混悬微粒的沉降V=2r2(1-2)g/91.减小粒度2.助悬剂助悬剂：•，•(1-2)•亲水性，防止结晶转型•甘油、阿拉伯胶、MC、CMCNa第五节混悬剂•混悬剂的稳定性影响因素第五节混悬剂（四）絮凝、反絮凝•自由能正比表面积F=A•电势•絮凝flocculation：表面积A•絮凝剂：适当的电解质，如枸橼酸盐•反絮凝剂：离子价数•沉降速度快•体积大•振摇后迅速恢复均匀的混悬状态二、混悬剂的稳定性9第五节混悬剂在混悬剂中加入适量电解质，使ζ电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程，称絮凝。向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，称反絮凝絮凝特点：沉降速度快沉降体积大振摇后能迅速恢复均匀混悬状态20～25mV絮凝剂与反絮凝剂主要是不同价数的电解质二、混悬剂的稳定性（四）絮凝、反絮凝第五节混悬剂（五）晶型的转变与结晶增长现象•微粒的大小不同•OstwaldFreundlich•小大•亚稳定型稳定型•粉碎均匀二、混悬剂的稳定性大微粒↑小微粒↓放置过程中微粒沉降速度↑可加入抑晶剂↓第五节混悬剂（六）分散相的浓度和温度•浓度，稳定性•温度可影响药物溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、破坏网状结构……二、混悬剂的稳定性第五节混悬剂（一）助悬剂•Stock’s公式的，(1-2)•微粒的亲水性---防止结晶转型三、混悬剂的稳定剂作用①增加分散介质黏度②增加微粒亲水性，形成保护膜，阻碍合并、絮凝，并防止结晶转型③触变胶具有触变性品种①低分子助悬剂如甘油、糖浆剂等②高分子助悬剂阿拉伯胶、西黄蓍胶，聚维酮、羧甲基纤维素钠，触变胶，硅皂土等13作用↓界面张力，↑疏水性药物的亲水性，促使疏水微粒被水湿润品种常用HLB值在7～11之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油类等（二）润湿剂三、混悬剂的稳定剂第五节混悬剂14作用•絮凝剂使混悬剂处于絮凝状态，以•增加混悬剂的稳定性；•反絮凝剂可增加混悬剂流动性，使•之易于倾倒，方便使用品种•常用枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及一些氯化物等（三）絮凝剂、反絮凝剂三、混悬剂的稳定剂第五节混悬剂15触变胶与触变性胶体溶液（溶胶）静置搅拌或振摇凝胶利于倾倒防止沉降知识链接1．凡难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；2．药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；3．两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；4．为了使药物产生缓释作用等条件下，都可以考虑制成混悬剂。但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。制备混悬剂的条件四、混悬剂的制备（一）分散法1.工艺流程第五节混悬剂药物粉碎分散分散介质混悬剂2.操作要点：•亲水性药物：加液研磨•疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨•质重、硬度大的药物：水飞法•制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨第五节混悬剂（二）凝聚法•物理凝聚法•化学凝聚法四、混悬剂的制备•将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法•用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。第五节混悬剂（一）微粒大小的测定（二）沉降容积比的测定（三）絮凝度的测定（四）重新分散试验：剂量准确（五）ζ电位测定（六）流变学测定五、混悬剂的质量评定20【处方】炉甘石7.5g氧化锌2.5g甘油2.5ml羧甲基纤维素钠0.125g纯化水适量共制50ml【制法】取炉甘石、氧化锌研细，加甘油和适量纯化水共研成糊状，另取羧甲基纤维素钠加纯化水溶解后，分次加入上述糊状液中，随加随搅拌，再加纯化水使成50ml，搅匀，即得。实例解析——炉甘石洗剂的制备21【处方】硫酸锌1.5g沉降硫1.5g樟脑醑12.5ml甘油5ml羧甲基纤维素钠0.25g纯化水适量共制50ml【制法】取羧甲基纤维素钠，加适量的纯化水，迅速搅拌，使成胶浆状；另取沉降硫分次加甘油研至细腻后，与前者混合。再取硫酸锌溶于20ml纯化水中，滤过，将滤液缓缓加入上述混合液中，然后再缓缓加入樟脑醑，随加随研，最后加纯化水至50ml，搅匀，即得。实例解析——复方硫洗剂考点链接1．下列哪种物质不能作混悬剂的助悬剂作用（A型题）A．西黄蓍胶B．海藻酸钠C．硬酯酸钠D．羧甲基纤维素钠E．硅皂土2．不宜制成混悬剂的药物是（A型题）A．毒药或剂量小的药物B．难溶性药物C．需产生长效作用的药物D．为提高在水溶液中稳定性的药物E．味道不适、难于吞服的口服药物考点链接3．根据Stokes定律，混悬微粒沉降速度与下列哪一个因素成正比（A型题）A．混悬微粒的半径B．混悬微粒的粒度C．混悬微粒的半径平方D．混悬微粒的粉碎度E．混悬微粒的直径4．下列质量评价方法中，哪一种方法不能用于对混悬剂的评价（A型题）A.．再分散试验B．微粒大小的测定C．沉降容积比的测定D．絮凝度的测定E．浊度的测度