儿童喘息性疾病合理用药指南

从儿童喘息性疾病合理用药指南看哮喘患儿的治疗讲者：医院：有效期至:2020-11-27儿童喘息性疾病合理用药指南制定的背景和意义由于儿童的特殊解剖、生理及免疫特点，喘息在儿童中发生率较高。旨在对相关疾病的治疗提供较为实用和规范的指导和建议，以期提高临床医务工作者的规范化管理水平，为临床医师合理用药提供参考以及法律保护为规范管理儿童喘息性疾病及其用药，国家卫生计生委儿童用药专家委员会专家组成员依据国内外相关防治指南，同时结合国内外防治哮喘等喘息性疾病的临床经验，提出了临床合理用药方案，首次制定了《儿童喘息性疾病合理用药指南》国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32主要内容儿童喘息性疾病概述及合理用药原则儿童哮喘的合理用药儿童喘息的临床表现•呼吸过程中发出持续、粗糙、高调的声音，是由气体通过狭窄气道形成湍流产生。国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32儿童呼吸系统解剖生理特点导致儿童易出现喘息与成人比较，儿童呼吸系统解剖生理特点主要表现为1：•儿童早期呼吸系统发育不完善•气道管腔狭小•肺泡数量少•整个肺脏含血多而含气少•黏膜纤毛清除能力差•呼吸代偿能力不足由此导致年幼儿童容易发生气道阻塞和出现喘息1.国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-322.FreyU,etal.SwissMedWkly.2001Jul14;131(27-28)400-6.炎症、重构和气道发育持续相互作用2儿童喘息性疾病的发病机制•气道对刺激因子过强或过早的收缩反应•哮喘的特征•非特异性刺激、特异性变应原暴露可诱发•气道炎症相关性喘息性疾病发病机制的基础•哮喘特征性病理学改变•变应原暴露、呼吸道病毒感染可激发气道炎症气道高反应性支气管痉挛气道重塑国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32•持续气道慢性炎症、气道上皮慢性损伤导致上皮下基底膜平滑肌层增厚、胶原基质增加•气道上皮细胞的损伤、损伤后的修复及生长因子的分泌均可激发•气道炎症反应或气道神经调节功能失调引起气道平滑肌收缩•变应原暴露、物理化学刺激可诱发引起儿童喘息的原因哮喘呼吸系统感染性疾病气管及支气管发育异常和异物呼吸系统一些少见疾病呼吸系统外疾病，如心血管疾病，特别是血管环畸形和胃肠道疾病等国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32本指南主要涵盖疾病——儿童常见喘息性疾病哮喘毛细支气管炎喘息性支气管炎肺炎支原体肺炎（MPP）闭塞性毛细支气管炎（BO）国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32儿童喘息性疾病合理用药的一般原则（5R）儿童喘息性疾病合理用药一般原则（5R原则）合适的患者Rightpatient合适的药物Rightdrug合适的剂量Rightdose合适的给药途径Rightroute合适的疗程Rightduration合理用药建立在患者病史和病情基本特点基础上，还需考虑患儿及家长意愿及经济等人文因素应首先基于患儿喘息原因及病情，针对患儿具体情况给予相应药物治疗，严格掌握用药适应证和禁忌证，杜绝滥用现象。支气管舒张剂中，β2受体激动剂是喘息急性发作最重要的药物。需要根据年龄及体质量进行分段调整，吸入用药不完全按体质量调整，主要根据年龄分段调整。还需考虑病情严重度及吸入装置有效性。喘息患者的疗程应根据病因和病情而异。有明确过敏或哮喘背景、变应原无法避免、长期慢性炎症所致的喘息患儿常需要长期用药。能局部用药就不用全身药物。吸入给药一般为儿童喘息的首选给药途径。采用吸入给药时，应根据年龄和掌握能力为患儿选择不同类型的吸入装置，以获得良好的治疗效果。雾化吸入配合要求最低，可作为所有年龄儿童首选给药方式国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32主要内容儿童喘息性疾病概述及合理用药原则儿童哮喘的合理用药儿童哮喘常用药物支气管舒张剂糖皮质激素白三烯调节剂•β2受体激动剂•胆碱能受体拮抗剂•茶碱•硫酸镁•吸入性糖皮质激素（ICS）•全身性糖皮质激素•白三烯受体拮抗剂（LTRA）松弛支气管平滑肌、舒张支气管、减轻气道阻力并缓解气流受限通过对炎症反应相关的细胞和分子产生影响而发挥强大的抗炎作用非激素类抗炎药，通过阻断半胱氨酰白三烯（CysLTs）活性发挥抗炎作用主要作用药物分类国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32最常用的支气管舒张剂——β2受体激动剂短效β2受体激动剂（SABA）•是治疗急性喘息的主要药物•常见代表药物有沙丁胺醇和特布他林•给药方式以吸入为主•按需间歇使用，不宜长期、单药使用，与ICS具有协同作用β2受体激动剂——选择性激活气道平滑肌β2受体，松弛气道平滑肌，缓解气道痉挛和减轻气道粘膜充血水肿长效β2受体激动剂（LABA）•常见代表药物有吸入福莫特罗和沙美特罗，口服丙卡特罗，透皮贴剂妥洛特罗作用持续时间不同国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32支气管舒张剂——胆碱能受体拮抗剂短效胆碱能受体拮抗剂（SAMA）•一般不单一使用治疗儿童急性喘息，多与SABA联合雾化吸入•常见代表药物有异丙托溴铵•为短效非选择性M受体拮抗剂•起效时间较SABA慢胆碱能受体拮抗剂——阻断胆碱能M受体，松弛气道平滑肌，舒张支气管，抑制气道腺体的黏液分泌，支气管舒张作用弱于β2受体激动剂长效胆碱能受体拮抗剂（LAMA）•常见代表药物有噻托溴铵作用持续时间不同国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32支气管舒张剂——茶碱、硫酸镁•具有舒张支气管、抗炎和免疫调节作用•“治疗窗”较窄，毒性反应较大，需心电监护和血药浓度监测下使用•临床使用较多为氨茶碱或多索茶碱一般不作为首选用药，仅用于对支扩剂和激素治疗无反应的重度哮喘患儿Descriptionofthecontents主要作为哮喘重度发作时对初始治疗无反应的附加治疗•阻断呼吸道平滑肌钙离子通道及抑制乙酰胆碱释放而缓解支气管痉挛国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32支气管舒张剂的安全性SABASAMA安全性硫酸镁茶碱•不良反应主要为：头晕、头痛、咳嗽、吸入相关性支气管痉挛、口干、呕吐等•不良反应包括一过性面色潮红、恶心等•不良反应主要为：头痛、骨骼肌震颤、心动过速等•安全性较差，不作为哮喘发作一线治疗，2014年起GINA已不推荐用于儿童•不良反应包括恶心、呕吐、上腹部不适和疼痛、头痛、失眠及心血管不良反应等国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32儿科常用的吸入性支气管舒张剂以短效药物为主，不良反应相对轻微1.BarnesPJ,etal.JAllergyClinImmunol1998;102(4Pt1):531-82.林江涛,殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社2008年第1版.3.WongV,etal.JBiolChem.1999;274(9):5443-53.4.国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32糖皮质激素结构细胞。。。。。炎症细胞嗜酸性粒细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞上皮细胞内皮细胞气道平滑肌黏液腺减少微血管渗漏1,2增加细胞膜上β2受体合成1,2黏液分泌1,2数量1（凋亡）细胞因子1数量1细胞因子1数量1树突状细胞上皮细胞完整性3细胞因子1ICS通过对炎症反应相关的细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用4糖皮质激素——吸入性糖皮质激素是目前最强的气道局部抗炎药41.DerendorfHetal.EurRespirJ.2006;28(5):1042-502.国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32ICS进入机体后的代谢途径透过气液屏障直接吸收入血循环2沉积在各级支气管发挥抗炎作用2肺部胃肠道从肠道吸收肝脏沉积在口咽部吞咽全身副反应全身循环首过代谢失活ICS经装置吸入不同药物的首过代谢率不同2：•二丙酸倍氯米松为60%-70%•布地奈德高达90%以上，故临床安全性数据良好取决于消化道和肺组织吸收入血的药物总量2经肝脏首过代谢进入血循环2国内常用ICS第2代吸入性不含卤素的糖皮质激素•保留较高亲脂性的同时，具有适当亲水性•具有独特“酯化反应”：延长肺滞留时间，持久肺部抗炎；抗炎作用更具肺组织靶向性人工合成的第1代局部用糖皮质激素•水溶性较低，其在支气管黏膜的黏液层溶解缓慢，故其肺部吸收过程受限于黏液层溶解速度人工合成的第2代含氟糖皮质激素•高亲脂性，局部抗炎作用较强•水溶性较低，其在支气管黏膜的黏液层溶解缓慢，故其肺部吸收过程受限于黏液层溶解速度丙酸倍氯米松（BDP）丙酸氟替卡松（FP）布地奈德（BUD）国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32提示：具体药物使用请参考相关药品说明书儿童常用ICS每日剂量药物种类低剂量（μg）中剂量（μg）高剂量（μg）6岁6-11岁≥12岁6-12岁≥12岁6-11岁≥12岁二丙酸倍氯米松CFC100100-200200-500~400~10004001000二丙酸倍氯米松HFA10050-100100-200~200~400200400布地奈德DPI200b100-200200-400~400~800400800布地奈德雾化悬液500250-500无资料~1000无资料1000无资料丙酸氟替卡松HFA100100-200100-250~500~500500500儿童常用ICS每日剂量表aa此剂量非各药物间的等效剂量，但具有一定的临床可比性。绝大对数患儿对低剂量ICS治疗有效。b此处为布地奈德压力定量型吸入气雾剂+储雾罐，6岁以下无DPI使用剂量数据。CFC：氟利昂；HFA：氢氟烷；DPI：干粉吸入剂。国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32全身性糖皮质激素常用的口服药物•具有抗炎和抗过敏作用•口服后吸收迅速而完全•在体内可与皮质激素转运蛋白结合转运至全身泼尼松合成糖皮质激素•口服吸收快而完全•醋酸酯或琥珀磷酸酯水溶性增加，肌肉或皮下注射后迅速吸收氢化可的松合成糖皮质激素•口服吸收快而完全•磷酸酯水溶性增加，肌肉或皮下注射后迅速吸收•清除速率慢，半衰期长地塞米松合成皮质类固醇•肌肉注射、静脉滴注•具有抗炎和免疫调节作用•结合并激活特定核受体，导致基因表达改变，抑制促炎因子产生甲泼尼松国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32糖皮质激素安全性评价糖皮质激素安全性长期应用全身性糖皮质激素可引起HPA轴抑制等不良反应，不推荐儿童长期使用ICS不良反应总体发生率低，安全性好ICS其他局部不良反应还包括声音嘶哑、咽痛不适和刺激性咳嗽，但停药后可自行消失，吸药后漱口可减少发生长期雾化吸入ICS，应及时调整药物至最小有效维持剂量长期低剂量ICS对儿童生长发育和骨骼代谢无显著影响ICS使用不当可出现口腔真菌感染，但通过吸药后漱口或暂时停药和局部抗真菌治疗即可缓解国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32白三烯调节剂分为白三烯受体拮抗剂（LTRA）和白三烯合成抑制剂，目前国内仅有LTRALTRA与半胱氨酰白三烯（CysLTs）受体选择性结合，竞争性阻断CysLTs的作用孟鲁司特耐受性良好，近年研究表明，与安慰剂相比，孟鲁司特治疗时异常精神事件和行为相关不良事件并无显著差异。但少量报道显示，服用后出现神经精神事件。临床给予处方时，应告知家长该药和行为相关性不良反应的潜在关联，并建议如有可疑情况发生