绿色制药

绿色制药PengGui-huaSchoolofChemistryandChemicalEngineering,GuangxiNormalUniversity绿色制药的定义•特征是药品生产路线与一般的传统生产路线不同，把治理污染作为设计、筛选药品生产工艺的首要条件，研究和发展无害化清洁生产工艺，推行清洁生产工艺•即以低消耗（物耗和水、电、气的消耗及工耗）、无污染（至少低污染）、资源再生、废物综合利用、分离降解等方式实现制药工业的生态循环和环境友善的清洁生产的绿色结果绿色制药的内容•设计或重新设计对人类健康和环境更安全的化合物•研究、变换基本原料和起始化合物•研究新的合成转换反应和新试剂•研究反应条件设计或重新设计对人类健康和环境更安全的化合物•要从源头上消除污染，首先必须保证所制造的药物是安全有效的，即要求该分子既具有所要求的使用功能(如药效)，同时还要对环境无害。•还应要求新设计出的分子易于降解，降解产物及转化成的其他衍生物都应是环境友好的，这是绿色化学的关键部分，其可以定义为利用化学结构—活性关系和分子改造去达到效能和毒性之间的最优结果。研究、变换基本原料和起始化合物•药物的合成所采用的反应类型及合成路线主要取决于反应所选用的原材料，所以反应原材料对环境是否有毒、对生物是否有害、合成路线是否复杂、工艺条件是否温和是工艺设计必须考虑的。采用无毒、无害的环境友好原料是绿色化学的一种重要手段。以对人类健康和环境危害小的洁净反应物质为起始原料，使用催化剂或不易挥发的无害溶剂的清洁工艺去设计实现某一化学过程，很明显，此过程将会更为安全。研究新的合成转换反应和新试剂•用更为良性的无毒无害的溶剂去取代有毒的试剂，提高选择性，使用不排放或少排放有害物质的清洁工艺，以实现某一特定的化学转换或发展新反应以减少乃至消除有毒物质，这是绿色制药重要的研究领域。研究反应条件•虽然反应条件(温度、压力、时间、物料平衡、溶剂等)对整个合成路线的总环境效应，不像对能源消耗的多少那么容易评价，但仍有明显的影响，特别是反应方式和反应介质。例如“一锅煮或者一勺烩”的反应方式，发展闭路循环生产，可以减少废弃物的产生和排放，有毒的中间体不必分离出来，有可能回收反应副产物，这也是绿色制药研究内容之一。研究反应条件要按照“绿色”制药工业的要求，必须从源头开始采用高新技术。绿色化学原理在制药工业中的应用(一)•计算机辅助的绿色化学设计•在设计新的绿色化学反应时，既要考虑产品性能好，又要价格低廉，还要产生最少的废物和副产品，而且要求对环境无害，其难度之大是可想而知的。因此化学家们在设计绿色化学反应时，要用开阔的思路去考虑。绿色化学原理在制药工业中的应用(二)•组合化学•合成新分子，提供药物或其他功能分子(如催化剂)的先导化合物是合成化学的一项重要任务。而药物及催化剂的开发涉及大量化合物的合成与筛选，任务繁重，采用传统的合成手段费时费力。•而组合化学则提供了一种达到分子多样性的捷径。这方面的发展非常迅猛，现已从合成肽库发展到合成有机小分子库，并已筛选出许多药物的先导化合物，成为一个活跃的学科前沿•改变原料进行绿色化生产，包含两个方面的内容：一为原料本身不是绿色原料，但改变原料后，副产物大大减少，原子经济性提高；二为采用绿色原料，原有的工艺将产生变化，如21世纪用绿色原料碳酸二甲酯（DMC)代替有毒的硫酸二甲酯(DMS)作烷基化试剂，碳酸二甲酯是一种重要的绿色化工产品，把温室效应的气体作为有效碳源用来合成有机化学品符合公众对于环境保护的愿望。因此，以CO2和甲醇为原料直接合成DMC就更具重要的理论和现实意义。绿色化学原理在制药工业中的应用(三)•环境友好介质中的合成•在传统的有机反应中，有机溶剂是最常用的反应介质，这主要是因为它们能很好地溶解有机化合物。但有机溶剂的毒性和难以回收性质又使之成为对环境有害的因素。因此，在无溶剂存在下进行的有机反应，用水作反应介质以及用超临界流体作反应介质或萃取溶剂将成为发展洁净合成工艺的重要途径。绿色化学原理在制药工业中的应用(四)•催化化学•催化过程是实现高原子经济反应的重要途径。应用催化方法还可以实现常法不能进行的反应，从而缩短合成步骤。催化化学使人类能够在现有的技术和设备条件下，应用少量适当的催化剂，便可顺利地、有选择地、高效率地合成所需要的化学物质，且合成过程副反应少，没有或很少产生“三废”。绿色化学原理在制药工业中的应用(五)•不对称催化技术•不对称合成或手性合成控制的目标是将目前生成消旋体的反应控制为只生成其中一个有用的对映体。•但直到最近，催化不对称合成作为最具工业化应用前景的不对称催化方法，成功地应用于对映体纯手性药物工业化生产的路线只有9种，更多的是采用传统的拆分方法。但是通过外消旋体拆分获得有药用价值对映体的效率最高只有50％，因此，合理利用拆分得到的另一对映体不失为提高效率的一种可取的途径。绿色化学原理在制药工业中的应用(六)•酶化学•生物催化体系是迄今为止人类所知的最高效和最具有选择性的温和催化体系。绿色化学原理在制药工业中的应用(七)•有机电化学合成•物理方法光、电、热等是引发和促进有机化学反应的有效手段，电化学合成过程是洁净技术的重要组成部分，是绿色化学的方向之一。•由于电解一般无须使用危险或有毒试剂，通常在常温、常压下进行，因此，在洁净合成中具有独特的魅力。绿色化学原理在制药工业中的应用(八)绿色制药•化学制药的绿色化•天然药物制药的绿色化•生物制药的绿色化化学制药的绿色化•催化技术•不对称合成技术•微波技术•组合技术•环境友好介质中的药物合成•绿色拆分技术手性药物拆分技术•手性药物的制备可采用不对称合成方法、生物酶法或经化学合成方法先制备药物的消旋体，然后再进行拆分而制得。•传统拆分方法是采用手性拆分剂与不同对映体形成盐或复合物，根据其在溶剂中的不同溶解性进行分离，或采用物理方法进行诱导析晶分离得到有效的单旋体。该方法具有拆分效率低，光学纯度差，操作烦琐、配套设备多、拆分剂及溶剂的消耗量较大，拆分成本较高。绿色拆分技术•酶法拆分•包结拆分酶法拆分•酶是一种高活性、高特异性和高立体选择性的催化剂，可催化多种化学反应。由于生物酶有很高的对映体选择性，利用生物酶作催化剂拆分手性药物，具有选择性定向、拆分效率高、光学纯度好的优点，可得到光学纯度很高的单一对映体药物，这一方法比化学法优越。酶法拆分有液相酶法和固相酶法两种，液相酶法是经微生物发酵产生生物酶，直接利用其酶液进行拆分。固相酶法是将酶包埋或加载在载体物上，对药物进行拆分。固相酶法具有应用方便、可反复多次应用的优点。•例如心血管药物普萘洛尔的S(一)—异构体的疗效是R(+)—异构体的100倍，将普萘洛尔进行拆分得S(一)—普萘洛尔，可大大降低剂量和副反应。•S(一)—普萘洛尔的制备是先采用化学方法合成得到中间体(土)—1—氯—3—(1—萘氧基)—2—丙醇酯，Bevinakatti等在有机溶剂中，利用脂肪酶PS对外消旋的萘氧氯丙醇酯进行水解得到S(一)—1—氯—3—(1—萘氧基)—2—丙醇，最后与异丙胺缩合得S(一)—普萘洛尔。包结拆分法•包结拆分法是近20多年来发展的一种新型的手性拆分方法，其方法是手性主体分子与包结客体分子间存在的非共价键，如氢键、偶极键、范得华力等相互作用，手性主体分子之间选择性地与客体分子的对映异构体之一发生作用，形成包结复合物，再经分离得所需手性客体化合物。天然药物制药•回归自然的热潮•天然药物制药的良好机遇与挑战世界四大传统医药体系（中国、埃及、希腊、印度）中，中医药是理论系统最完整、医疗实践最丰富的、治疗效果最确切的传统医药体系。现代中药产品•高效、速效、长效•剂量小、毒性小、副作用小•便于储藏、便于携带、便于服用•超临界萃取技术•超声技术•膜技术超临界CO2提取穿心莲有效成分•穿心莲中有效成分为二萜内酯类化合物，包括穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、新穿心莲内酯，其中以穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯为主。穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯遇热不稳定，在提取和制药工艺过程中极易遭到破坏。常规提取穿心莲内酯的方法一般有水提法和醇提法。前者有效成分提出率极低，已被淘汰。后者又分为热浸和冷浸，乙醇消耗量大。热浸法浸膏得率较高，但穿心莲内酯等有效成分容易分解或聚合，杂质也较多；冷浸法所得浸膏质量较好，内酯不分解，但生产周期较长(约6d)。•采用超临界C02萃取替代醇提法提取穿心莲有效成分，可解决穿心莲内酯等有效成分在传统工艺的提取和烘膏过程中受热分解和生产周期长的问题，且有效成分含量较高并有该药的天然香味。•该法所得浸膏油性成分较高而水分较少，可使烘膏工序由原来的24h缩短为10h，不需回收乙醇，用该浸膏制成的药粉不吸潮而流动性较好。超声波法提取鱼腥草中的绿原酸•鱼腥草具有清热解毒、消肿排脓、利尿通淋等功效，用于痰热喘咳、热痢、热淋、痈肿、疮毒症，其嫩叶及根茎可食用。据现代研究，鱼腥草含有多种有效成分。其中挥发油约为o．03％～0．05％，主要的药用成分为鱼腥草素，还有月桂烯、月桂酸及有机酸类和黄酮类等多种成分。•工艺流程：鱼腥草一粉碎一以一定浓度的乙醇调料液比一超声处理一过滤一测定计算提取率。采用紫外分光光度法进行分析，在325nm处测定其吸光度，然后与标准品所作的标准曲线进行比较，得出样品中绿原酸的含量。•绿原酸的传统提取法是以萃取剂进行回流提取。该实验在相同料液比和相同浓度乙醇为萃取剂下，进行了超声波法与传统法的比较生物制药的绿色化绿色生物技术在生物制药中的应用一、利用生物技术制备医药原料和中间体•当今，95％的有机化学品来自于石油。石油的储存量比较丰富，价格便宜，用途广泛，促进了化学工业的迅速发展。但是在未来的几十年里，不可再生的石油资源的短缺以及石油化工业对环境的污染，必然会使生物技术的应用得到更加的重视。利用生物技术将生产更多环境友好的有机化学品，其中包括医药原料和中间体。•淀粉是一种很普通的农产品，将它水解后，可以得到葡萄糖，Draths等人报道了采用葡萄糖作为原料的各种合成方法，其中参照生物技术调控反应条件可以合成一系列重要的和大规模生产的化合物，如苯二酚、邻苯二酚和己二酸，而合成这些化合物的传统原料是可致癌的苯，这样可明显减少使用某种有毒试剂，避免对人和环境造成的危害。二、利用生物技术制备医药产品•(一)氨基酸类药物•(二)生物制品•(三)维生素类药物人促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)•人促红细胞生长素(rhEPO)是一种由肾脏产生的高度糖基化蛋白质，是红细胞发育过程中最重要的调节因子；是一种能刺激红细胞增殖、分化及成熟的造血因子，是由166个氨基酸残基组成的糖蛋白激素，已用于临床；在肾衰竭引起的贫血中表现明显的疗效和很低的毒副作用；在纠正恶性肿瘤相关贫血、艾滋病引起的贫血和化疗引起的贫血等方面也显示很好的疗效，因此，EPO是一种很有前途的细胞因子。•天然存在的EPO药源极为匮乏，需从贫血病人的尿中提取，不能满足临床使用的需要。1985年成功地从胎儿肝中克隆出EPO基因，使通过基因工程大量生产重组EPO成为可能。国外用人促细胞生长素gDNA在哺乳动物的细胞中实现了高效表达，在我国虽然也有重组产品问世，但存在表达水平偏低、生产成本偏高的问题，不能满足大规模工业化生产和临床应用的需要，因此迫切需要提高EPO在细胞中的表达量。•它是迄今为止国际上开发最成功的基因工程药品之一。美国Amgen公司于1989年开发出EPO，作为该公司的专利产品及治疗肾衰性贫血的特效药，上市后销售额不断增长，1999年为18亿美元，同比增长27％，2000年销售额为19．6亿美元，同比增长12％，10年来累计销售额已高达100亿美元以上。三、利用生物技术处理“三废”•生物降解是指由生物催化的复杂化合物的分解过程。生物处理就是在设计的工程设施内，利用生物降解作用去废水、固体废弃物、废气等介质内的污染物质。生物处理的分类•好氧生物处理•厌氧生物处理好氧生物处理•在有氧条件下，有机物在好氧微生物的作用下氧化分解，有机物浓度下降，微生物量增加。微生