药物合成设计--逆分析(d)

第九章合成方法学——逆合成法9.1引言20世纪60年代后期，以E.J.Corey为代表的合成化学家推出了逆合成（retrosynthesis）的概念。他从设计方法学的角度将有机合成涉及的所谓“建筑艺术”与逻辑推理很好地结合起来，同时吸收了计算机程序设计的思维方法，形成了自成体系、有一定规律可循的有机合成方法学，是对化学的又一巨大贡献。Corey的有机合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机合成实践活动，具有相当大的影响力，Corey也因此获得了1990年的诺贝尔化学奖。E.J.CoreyE.J.Corey和R.B.Woodward是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂化合物的合成绝对不是轻松的活，官能团的保护，活化，区域选择，立体选择，都是极其头痛的活。重复文献都能搞得人焦头烂额。全合成是有机化学整个学科的精华所在，一切的工作都是为了制造对人类有用的，天然无法大量提供的化合物。E.J.Corey的重要贡献是合成子分析，新合成反应，以及合成重要的天然产物。1959年31岁的Corey在Illionis大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他成为和R.B.Woodward一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照耀着全合成这个领域的广阔宇宙。E.J.Corey他对于全合成的创新是，逆合成分析和新合成方法。从那时候到他获得1990年诺贝尔奖，他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起，到1990年人们已经征服了一些结构：前列腺素，多醚，生物碱，B-内酰胺（重要的抗生素），大环内酯（另外一种重要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。前面提到过E.J.Corey的一大贡献是逆合成分析。长叶松萜烯(longifolene)的全发表于1961年，是E.J.Corey的使用这一新的方法的处女作。该物质是个多环化合物，在双环[2,2,1]庚烷骨架上的两个非桥头碳原子又连了一个环。合成是从萘骨架#开始的。保护羰基后wittig反应，OsO4氧化,pinacol片呐醇重排后就得到了扩环产物，及生成了那个双环[2,2,1]庚烷骨架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦克尔加成。据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。无论其结构测定还是全合成都是极大的挑战，因为它有64个手性中心，一百多个碳，几十个官能团。合成并非从基本原料开始,就是说不是我们出题老师经常给的4个碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已经带有了。思想仍然是先合成片断，然后用恰当的方法对接----这么多碳和手性中心的玩意谁敢慢慢接上来。很多碳碳键都是用wittig反应然后氢化得到的。还有一些铂系元素的催化反应。E.J.Corey漂亮，简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。解决困难越是轻描淡写越是需要实力。如同当年公瑾谈笑间樯橹灰飞烟灭是何等的潇洒。而平淡的文字比起声嘶力竭的大喊，有时候感情更深沉，比如金老先生在《倚天屠龙记》结尾的一句“只因为我那时候还不明白”藏着多少伤心的故事。银杏毒素B，顾名思义是从银杏树上提取出来的，是一个很让人头晕的家伙。特点在于看上去小，紧凑而非常奇特的碳骨架上高度官能团化，还有自然界很少出现的叔，11个手性中心，其中两个是季碳，六个五员环。这个家伙上非手性碳没几个，才8个而已，其中4个被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能团和手性中心太多，无疑是有机合成的天敌。Corey在1988年解决了其全合成。路线从环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始，经过几步得到一个螺环化合物（其中用了几次不常用试剂，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金属有机试剂）。双环化合物用草酰氯关环，构造了一个三环化合物。然后是一个[2+2]烯和酮的环加成得到第四个环，过氧酸氧化羰基。几次官能团变换以后用特殊试剂(一个环氧化物，但是骨架上有个氮，没见过这种玩意）形成第五个环，该环其实就是用氧搭了个桥。最后一个环是用过氧酸氧化双键得到的环氧化物开环生成。9.2逆合成法原理和基本概念9.2.1.逆合成法原理逆向合成推理示意图：目标分子（靶分子）中间体1中间体n起始原料结构变换反应结构变换结构变换反应反应2．原料：市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物（中间体n）视为后一步合成(中间体n－1)反应的原料。1．靶分子：即目标分子（TM），凡所需合成的目标分子均称为靶分子。靶分子或是最终产物，或是合成中的某一中间体。在逆合成分析中，可以将前一步结构变换的中间体视为后一步结构变换的靶分子（变换靶分子）。3．中间体：合成靶分子所需的前体化合物，亦即市场上难以购得的需自行合成的有机化合物。9.2.2.逆合成法基本概念4．结构变换：逆合成方向上的结构变化称为结构变换。为了区别于用“”表示的正常的合成方向，常用“”表示逆合成分析的结构变换过程。5.合成元（synthon）与合成等效剂:合成元——逆合成分析中目标分子转化所得的结构单元。合成等效剂——与合成元相对应的具有等同功能的稳定化合物。表9.1合成元和合成等效剂的几个实例示例目标分子合成元合成等效剂转化的依据1酮与格氏试剂的反应2偶姻反应（酮醇缩合）3Diels-Alder反应OHCOH+COOOHOOHCOOEtCOOEtOOOOOOOOO合成元的类型：（1）a型合成元:具有亲电性或能接受电子的合成元——碳正离子合成元（2）d型合成元:具有亲核性或能给出电子的合成元——碳负离子合成元（3）r型合成元:自由基合成元（4）e型合成元:中性分子合成元合成元与合成等效剂是两个不同的概念，但二者有互相联系。在例3情况下，二者指的是同一种化合物。合成等效剂OHCOH+-CH2CH3a合成元d合成元CO+XMgCH2CH3TM6．结构变换的主要类型+r合成元r合成元合成等效剂TMOHOHOHOHO2改变靶分子碳骨架的结构变换不改变靶分子碳骨架的结构变换FGIFGAFGRdisconrearr改变靶分子碳骨架的结构变换：（1）逆向切断——切断化学键的方法,把靶分子骨架拆分为两个或两个以上的合成元，以此来简化目标分子的一种结构变换方法（3）逆向重排——按某一重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装，以此来简化目标分子。（2）逆向连接——把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成元。CNdis+CNdisOCH3CH3OCH2NOCH3CH3OHNHCHO++rearrNHONOHrearrHOO2NOO2NconCOOHHOOCCOOHHOOCconOOOHOOCCOOHCHOOHC不改变靶分子碳骨架的结构变换：（1）逆向官能团互换（FGI)FGIOOH（2）逆向官能团添加（FGA)CH2NH2OHCNOHFGIFGAOOCO2Et（2）逆向官能团除去（FGR)FGRPhOOBrPhOOFGAOFGRCH3BrBrCH3NH2CH3CH3NH2CH3CH3??官能团转化的主要目的是：①使目标分子变换成一种更易合成的前体化合物或易得的原料；②为作逆向的切断、连接或重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化把目标分子变换成必要的形式；③添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区域或立体选择性。总之，逆合成分析就是通过以上三种骨架转化和三种官能团转化而实现的。7．逆合成元（ertron）在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某些必要的结构单元.只有这种结构单元存在时才能进行有效的逆合成转化，逆合成元是逆合成分析中进行某一结构变换所必要的结构单元。逆合成元+D-A反应合成元逆合成元CO2EtCO2Et+D-A反应合成元CO2EtCO2EtCO2EtCO2EtFGAdis8.合成树为合成目标分子设计的多条相互关联或相互独立的逆合成路线的平面展示图，犹如一株倒长的树，该图像就称为合成树。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。TM。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。TM合成树的树根即为目标分子（TM)；每一条枝干的末梢即为每一条逆合成路线的起始原料。9.3逆合成分析中的结构变换技巧9.3.1.优先考虑骨架的形成分子骨架的形成是设计合成路线的核心，因此在逆合成分析的结构变换中，应尽可能优先考虑碳碳键形成（升级反应）的逆向结构变换，亦即优先考虑“dis”。例1：b+CH2ClNO2OHCH3dis+CH2OHCH3ClabadisNO2CH3OHCH2NO2骨架的形成往往离不开官能团的协同作用，因为碳-碳键形成的位置往往就在官能团所在的或受官能团影响的邻近部位上。因此，要形成碳-碳键，必须考虑在目标分子官能团附近的适当位置上拆卸目标分子。9.3.2碳－杂原子键先拆连接杂原子（如O、N、S等）的化学键往往是不稳定的，而且在合成过程中既容易连接，也容易断裂，因此在合成复杂分子时，将碳杂原子之间的键留在最后几步形成，是比较有利的。这样做，一方面可以避免早期反应对这个键的侵袭，另一方面又可以选择温和的反应条件来连接，避免在后期反应中，伤害已引入的官能团。故优先切断目标分子中的碳－杂原子键对合成路线是有利的。PhCH2CH2CH(COOEt)2cbaTM2例2：合成：BrEtOOCCOOEtEtOOCCOOEtHOOCHOBr1)2)EtONa2)1)OH-,H2OH+3)LiAlH4PBr3PhONaTM3例3：TM3逆合成分析：PhOFGI++BrPhO-HOFGIHOOCHOOCCOOHFGAEtOOCCOOEtFGIdisEtOOCCOOEtBrFGIPhO合成：例4：逆合成分析TM4+ClOPhOOHFGIOOOPhFGIPhOOHOPhOHOOHOOPhdisPhCOCl/KOH,H2SO4HOAcTM4OOHOOOPhPhOOHOPhOHOOH吡啶吡啶50C。分子内的克莱森缩合例5：逆合成分析(安其敏）TM5++HCHOHClC(CH3)3dis+C(CH3)3CH2ClHNNHHCl+CH2ClClFGRCH2Cl+CHClBrHNC(CH3)3CH2NNC(CH3)3HClCH2NCHCl2disFGIFGITM5bTM5a合成：HNC(CH3)3CH2NCHClBr+CH2ClCH2ClClC(CH3)3CH2ClC(CH3)3HOC(CH3)3PhH,AlCl38-11C,4h。(CH2O)n,HCl,PCl3,ZnCl2,HOAc65-70C,7h。。65-70C乙醇，六水哌嗪，哌嗪二盐酸盐NaOH2HClHNC(CH3)3CH2N。90C,8hPhH,ZnCl2NBSTM5aTM5bTM5aTM5bNa2CO3/PhH2HClTM59.3.3优先在官能团处切断官能团是分子中最活跃的部位，也是键容易连接的地方。在逆合成分析中，应优先考虑官能团处的切断。合成：例6：逆合成分析TM6b+CNO2ClOOCH3CH3dis+NO2COCH3CH3ClOabaCONO2OCH3CH3disTM6AlCl3CH3OCH3O2NCOClSOCl2O2NCOOHH2SO4KMnO4O2NCH3合成：例7：逆合成分析TM7EtMgBr+2HCOOEtdisHOFGIBrFGI+CO2BrMgdisHOOCFGIFGI+OClNHNOSOCl2H3O+3)2)1)Mg/Et2OH3O+2)1)TM7EtMgBr/Et2O2HCOOEtHOBrCO2HOOCOClNHPBr39.3.4添加辅助官能团后再切断有些化合物直接拿来切断比较困难，此时如果在某一部位添加某种官能团，问题就会得到解决。但在添加辅助官能团时应确认它又是易被除去的，否则不能添加。脂例8：逆合成分析+TM8PhNPhHFGAHPhNPhOPhOClH2NPhFGIHONPhFGIOPhdis+OClFGITM8NH2OHHPhNPhOH2NPhOPh+OClAlCl3LiAlH4PhCH2COClLiAlH4合成：合成：例9：逆合成分析+TM9OFGAFGId