第九章+栓剂

第九章栓剂第一节概述第二节栓剂的处方组成第三节栓剂的制备第四节栓剂的治疗作用第五节栓剂的质量检查第六节栓剂的发展栓剂的概念栓剂(suppositories)系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。第一节概述栓剂亦称“坐药”或“塞剂”，在古代东汉张仲景的《伤寒论》中早有栓剂应用记载。国外则在公元16世纪始有记载，当时仅以发挥局部疗效为目的。1852年发现可可豆脂做栓剂基质的特点后，欧洲开始研究以直肠为给药途径的栓剂，并得到普遍使用。栓剂为古老的剂型之一，在公元前1550年埃及的《伊伯氏纸草本》中就有记载。我国关于栓剂的最早记载也可上溯到《史记·仓公列传》。晋代葛洪的《肘后备急方》中用半夏和水为丸纳入鼻中的鼻用栓及用巴豆鹅脂制成的耳用栓，是关于鼻用栓与耳用栓的最早记载。栓剂一度由于存在患者使用不方便、劳动生产率较低、生产成本较高等因素，严重地制约了其发展。《中国药典》90年版，只收载栓剂6种，2000版增加到14种。而栓剂在西欧等发达国家应用得却比较多。由于新基质的不断出现和栓剂生产自动化的实现，以及采用了新型的单个密封包装技术等，近几年来栓剂生产的品种和数量显著增加，中药栓剂不断涌现，有关报道日益增多，栓剂的研发热潮正在形成。栓剂的分类按腔道分按范围分按剂型分肛门栓：圆椎、圆柱、鱼雷形阴道栓：球形、卵形、扁鸭嘴形鼻用栓、耳用栓、尿道栓局部作用、全身作用普通栓、中空栓、双层栓常见的栓剂肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等。长约3～4cm,成人用栓剂，每颗重量约2g。其中鱼雷形较多用，此形状的栓剂塞入肛门后，由于括约肌的收缩容易抵向直肠内。阴道栓的形状有球形、卵形、跨嘴形等，阴道栓重约2～5g，直径1.5～2.5cm，其中鸭嘴型较宜，表面积较大。尿道栓呈笔形,一端稍尖，男用的重约4g,长10-15cm,女用的重约2g，长6-7.5cm。栓剂与口服制剂比较（特点）不受胃肠道pH值、酶的破坏而失活胃刺激性药物可直肠给药(降低胃肠道反应)减少药物的首过消除作用及对肝毒性对不能口服或不愿吞服药物的成人、小儿患者给药方便对伴有呕吐患者的治疗是一有效途径缺点：传统观念不用、成本高栓剂的质量要求外形完整光滑，无刺激性有适宜的硬度、韧性塞入腔道后，应能溶化、软化、融化主要包括：药物、基质、添加剂（一）药物栓剂中药物加入以后，可溶于基质中，也可混悬于基质中。供制栓剂用的固体药物，除另有规定外，应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛（100目）。根据施用腔道和使用目的的不同，制成各种适宜的形状。第二节栓剂的组成1.基质的要求（理想基质条件）2.基质的选择原则3.基质的种类（二）栓剂基质1.基质的要求（理想基质条件）室温下具有一定硬度，遇体温时能熔化、溶解或软化不与主药起作用，也不妨碍主药作用及含量测定冷却时能充分收缩，易脱模无毒、无刺激性、性质稳定具有润湿和乳化的性质，水值较高。释药速度符合治疗要求：释药慢/局部作用释药快/全身作用2.基质的选择原则：全身作用栓剂，油脂性基质，释放药物迅速全身作用栓剂，选择与药物溶解性相反的基质，药物释放，吸收基质pH有利于药物保持非解离状态，吸收表面活性剂增加药物的亲水性，加速药物向分泌物中转移，药物释放，吸收（1）油脂性基质要求：酸值＜0.2皂化值200-245碘值＜71.可可豆脂2.乌桕脂3.香果脂4.半合成脂肪酸甘油酯梧桐科可可树种仁中提取的黄白色固体(常温).A性质稳定不易酸败、无刺激性可与大多药物配伍Bmp30-35℃，25℃开始软化、体温时迅速熔化C同质多晶体：α、β、γmp分别为22、34、18℃有些药物如樟脑、薄荷脑、冰片、水合氯醛、酚等能使可可豆脂熔点降低，可加入适量的蜂蜡、鲸蜡等提高其熔点，用量一般在3%～6%。3.基质的种类酸值碘值皂化值中和1g脂肪油或其它类似物中含有的游离脂肪酸所需KOH的mg数。（酸价高，质量差）100g油脂吸收I2的克数（碘价高，则不饱和键多，易氧化）水解并1g油脂所需要KOH的mg数。（说明油的种类和纯度——油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量的多少）4.概念注射用油的碘值为79～128；皂化值为185～200；酸值不大于0.56，常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等。植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败，酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸。注射用油半合成脂肪酸甘油酯名称熔点性质半合成椰油酯33.7～34.7℃有油脂臭，吸水能力大于20%，其刺激性小半合成山苍子油酯（月桂酸）34型（33～35℃）36型（35～37℃）38型（37～39℃）40型（39～41℃）主要理化性质与可可豆脂相似半合成棕榈油酯（棕榈油酸）33.2～33.6℃38.1～38.3℃39.0～39.8℃对腔道粘膜的刺激性小，抗热能力强，化学性质稳定硬脂酸丙二醇酯36～38℃热水可膨胀，对腔道粘膜无明显刺激性月桂酸（十二酸）、肉豆蔻酸（十四酸）、硬脂酸（十八酸）、棕榈酸（十六酸）、油酸（十八烯酸）根据外观进行的分类主要是根据脂肪在室温下的形状进行划分，包括有固态脂肪、半固态脂肪和液态脂肪三种。一般习惯于将固态脂肪称为“脂”，液态脂肪称为“油”。(一)饱和脂肪酸饱和脂肪酸的分子中没有双键。另外，碳原子数为4～26的天然脂肪中的脂肪酸残基，碳原子数都是偶数，这是一个有趣的现象。脂肪的分类饱和脂肪酸，从低碳原子数到高碳原子数，将由液态过渡到固态。具体地讲，即在10碳原子数20时，为固态；在2碳原子数10时，为液态；碳原子数=10时，为粘稠液态。同时，随碳原子数增加，饱和脂肪酸也将由呈强烈刺激性气味变化为固态的无味。脂肪酸俗名存在丁酸酪酸乳脂已酸已酸乳脂辛酸辛酸乳脂癸酸羊蜡酸乳脂十二碳酸月桂酸种子油十四碳酸肉豆蔻酸种子油十六碳酸软脂酸，棕榈酸天然脂肪十八碳酸硬脂酸动物性脂肪二十碳酸花生酸花生油(二)不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸的分子结构中含有双键，并且大多数双键的几何构型都是顺式结构(常见的不饱和脂肪酸均为顺式结构)。所有的不饱和脂肪酸在室温下皆呈液态，并且反应性强，容易发生氧化和加成反应。在贮存时，因此也容易出现脂肪酸败现象。不饱和脂肪酸经过加氢反应后，可以使双键消失。l、棕桐油酸棕桐油酸又称为9,10-十六碳烯酸，含一个双键，为无色液体，熔点-0.5～0.5℃，主要存在于种子油和鱼油中。2、油酸油酸又称为9,10-十八碳烯酸，含一个双键，为无色液体。商品则多为黄色或红色液体。熔点13.2℃。几乎存在于所有的脂肪食物中，是最普遍存在的不饱和脂肪酸成分。3、亚油酸亚油酸又称为9,12-十八碳二烯酸，含有二个双键，为无色或褐黄色液体，熔点为-5℃。存在于许多动植物性脂肪中，以葵花子油、黄豆油和芝麻油中含量最丰富。4、亚麻酸亚麻酸又称为9,12,15-十八碳三烯酸，含三个双键，为无色液体，熔点为-11℃。主要存在于亚麻子油、紫苏子油等中。5、花生四烯酸花生四烯酸又称为5,8,11,14-二十碳四烯酸，含四个双键，熔点-49.5℃。主要存在于脑磷脂、血油、苔藓等中。1.甘油明胶2.聚乙二醇（PEG）3.聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类（polyoxyl40stearate）商品代号为“S-40”4.泊洛沙姆（Poloxamer）多用于阴道栓剂，有弹性、不易折，体温下不熔化，入腔道后能软化并缓慢溶于分泌液，使药效缓和持久。常用以水:明胶:甘油=10:20:70与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐等不能使用需加抑菌剂（2）水溶性基质多用熔融法制备成形，是难溶性药物的常用载体。本品吸湿性较强，对粘膜有一定的刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性。PEG基质不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。水杨酸能使基质软化，乙酸水杨酸能与PEG生成复合物，巴比妥钠等许多药物在PEG中析出结晶。熔点为39～45℃；酸值≤2，皂化值25～35。可溶于水、乙醇、丙醇等，不溶于液体石蜡。国内外药典多已收载，商品名Myrj52。目前已用于十几种栓剂作基质。较常用的型号为188型熔点为52℃。已上市的栓剂有复方平硝唑栓、吲哚美辛栓等。型号188表示：聚氧丙烯的分子量为前两位数字乘以100，18×100＝1800；第三位数字乘以10为聚氧乙烯分子量占整个分子量的百分比即8×10%＝80%，其他型号类推含义相同•各类基质在体腔内液化的时间以可可豆脂、半合成椰子油脂等为最快，引入体腔4～5分钟即液化，一般脂肪性基质约10分钟左右可液化。甘油明胶系缓缓溶于腔内分泌液中，聚乙二醇能溶于水及分泌液中，其溶化时间约在30～50分钟，吐温类基质的液化时间一般约15分钟左右。1、硬化剂如白蜡、硬脂酸、巴西棕榈蜡等。2、增稠剂如氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油、硬脂酸铝等。3、乳化剂当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相，特别是在此相含量较高时(5%)可加适量乳化剂。（三）添加剂4、吸收促进剂常用的吸收促进剂有①表面活性剂；②Azone；③氨基酸乙胺衍生物；④乙酰醋酸酯类；⑤-二羧酸酯；⑥芳香族酸性化合物；⑦脂肪芳香族酸性化合物等。5、着色剂6、抗氧剂如叔丁基羟茴香醚(HBA)、叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸酯类。7、防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。第三节栓剂的制备一、栓剂的制备栓剂的制备（模具）热熔法冷压法简易栓模法——脂肪性基质—三种方法均可——水溶性基质—热熔法栓孔内涂的润滑剂通常有两类：①脂肪性基质的栓剂；常用软肥皂、甘油各一份与95%乙醇混合所得②水溶性或亲水性基质的栓剂用油性液体润滑剂主要用于油脂性基质栓剂。冷压法避免了加热对主药或基质稳定性的影响，不溶性药物也不会在基质中沉降。塑料和铝泊作为包装材料,既可作制备时用的栓模,又可作包装容器。可节省制备工序,节约时间并降低成本,在贮藏中不需冷藏。置换价（DV，displacementvalue）引入意义定义计算药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价。G：纯基质平均栓重M：含药栓的平均重量W：每个栓剂的平均含药重量WG-（M-W）DV=确定栓剂制备中基质的用量所需基质重量的计算用测定的置换值可以方便的计算出该种含药栓所需基质的重量X：X=(G-Y/DV)nG：纯基质平均栓重Y：表示处方中药物的剂量，n：为拟制备栓剂枚数。与药物相同体积的基质重量常用药物的可可豆脂置换价硼酸1.5蓖麻油1.0没食子酸2.0盐酸可卡因1.3鞣酸1.6鱼石脂1.1氨茶碱1.1盐酸吗啡1.6巴比妥1.2薄荷油0.7次碳酸铋4.5苯酚0.9次没食子酸铋2.7苯巴比妥1.2樟脑2.0水合氯醛1.3栓剂的包装与贮存1.栓剂的包装2.栓剂的贮存一般栓剂应贮存于30℃以下，油脂性基质栓剂应格外注意避热，甘油明胶类水溶性基质栓剂，应密闭、低温贮存。原则上要求每个栓剂都要包裹，不得外露；栓剂之间要有间隔，不得互相接触。第四节栓剂的治疗作用扩散释放吸收药物扩散、溶解入直肠分泌液药物从基质中释放出来通过血管、淋巴管进入体循环产生全身作用或局部作用直肠吸收途径1.局部作用2.全身作用肝门系统非肝门系统淋巴系统药物经中、下直肠静脉、肛管静脉，绕过肝脏，从下腔大静脉直接进入大循环，作用全身；栓剂塞入距肛门2cm处药物经直肠部膜进入淋巴系统，其吸收情况类似于血液的吸收主要是通过直肠给药，并吸收进入血循环而达到治疗作用药物经上直肠静脉进入肝门静脉，经过肝脏代谢后，运行全身；栓剂塞入距肛门6cm处。常将润滑剂、收敛剂、局部麻醉剂、甾体、激素以及抗菌药物制成栓剂，可在局部起通便、止痛、止痒、抗菌消炎等作用3.影响吸收的因素生理因素药物的理化性质基质（释放）•溶解度（分泌液少）•粒径(非溶解性药物)•脂溶性与解离度（吸收过程）•吸收位置（2cm和6cm）•内容物的干扰•在腔道的保留时间质量检查项目和方法1.重量差异2005版药典：取栓剂10粒，精密称出