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文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。透皮给药制剂哈尔滨医科大学药剂教研室文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2教学内容?第一节概述?第二节经皮制剂的研究?第三节经皮吸收制剂的制备文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。3本章学习要求：?掌握透皮给药制剂的概念、特点和吸收途径；?掌握透皮给药制剂中影响药物透皮吸收因素、常用透皮吸收促进剂等；?熟悉透皮吸收制剂的分类、常用材料；?了解经皮吸收制剂的制备方法和质量评价。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。4第一节概述?透皮给药系统或称经皮治疗制剂(transdermaldrugdeliverysystems,transdermaltherapeuticsystems,简称TDDS，TTS）系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度并转运至各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用的新制剂.?常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。5自1974年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有雌二醇、睾酮、左炔诺酮、芬太尼、烟碱、可乐定、硝酸异山梨酯等透皮制剂。TDDS的发展和应用文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。8目前，世界透皮制剂市场主要由贴剂和凝胶剂组成，大多应用于：激素替代治疗（治疗绝经期综合症、骨质疏松和性腺机能减退）、心血管疾病（高血压和心绞痛）和中枢神经系统疾病（戒烟、晕动症和疼痛／炎症）。TDDS的发展和应用文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。9世界透皮释药系统总销售额：1993年，约为16亿美元；1996年，约为25亿美元；2000年，达53亿美元；2003年，91亿美元。TDDS的发展和应用文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。10优点：①避免肝首过效应及胃肠灭活②维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少副作用③延长有效作用时间，减少用药次数④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异⑤使用方便，患者可自主用药，也可随时停药※一、经皮给药的特点：文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。11缺点：?⑥皮肤的生理屏障作用强，大多数药物不易透过，且水溶性药物透过率非常低?⑦大面积给药，可能对皮肤产生刺激性和过敏性，患者顺应性差?⑧存在皮肤的代谢和储库作用，起效时间长。※一、经皮给药的特点：文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。12二、皮肤的基本生理结构与吸收途径（一）皮肤的基本生理结构及吸收特点※文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。13二、皮肤的基本生理结构与吸收途径（一）皮肤的基本生理结构及吸收特点?皮肤的结构主要分为四个层次：?1、表皮：角质层生长表皮?2、真皮?3、皮下脂肪组织?4、皮肤附属器?由死亡的角质化细胞和纤维蛋白组成；?是影响药物吸收的主要屏障；?对脂溶性强的药物屏障作用小，而分子量大、极性或水溶性较大的药物不易通过。?含水量约占90％，药物较易通过，但其是脂溶性药物的渗透屏障。?纤维蛋白组成，其中分布有血管、淋巴管、毛囊、汗腺；?对于一些脂溶性较强的药物，可能在其脂质中积累。?一种脂肪组织，具有皮肤血液循环系统、汗腺、毛孔，不形成吸收屏障。?汗腺、毛孔、皮脂腺；?多数情况下，不成为主要吸收途径，但大分子药物以及离子型药物，可由此途径转运。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。14※（二）药物在皮肤内的转移?1、药物透皮吸收的过程：释放——穿透——吸收?2、药物透皮吸收进入体循环的主要途径：(1)表皮途径：透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。(2)皮肤附属器途径：通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。15※（二）药物在皮肤内的转移文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。16膜控释型有限速膜型复合膜型多储库型储库型粘胶分散型经皮吸收制剂无限速膜型微储库型包囊储库型聚合物骨架型骨架型微孔骨架型胶粘剂骨架型三、经皮吸收制剂的分类文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。17膜控释型TDDS(membrane-moderatedtypeTDDS)?1、背衬层：软铝塑材料或不透性塑料薄膜，对药物、辅料、水分、空气均无渗透性，易于与控释膜复合?2、药物贮库：药物溶解或混悬于适当的材料中制成粘稠液体、软膏、凝胶等。?3、控释膜层：聚合物材料，如EVA、聚丙烯等?4、粘胶层：压敏胶制成?5、防粘层（覆盖层）（一）膜控释型文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。18粘胶分散型TDDS(adhesivedispersiontypeTDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。?1、背衬层：?2、粘胶层：空白压敏胶?3、药库层：药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库。?4、控释粘胶层：具有控释能力的胶层（二）粘胶分散型文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。19骨架扩散型TDDS(matrix-diffusiontypeTDDS)?药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与背衬层、压敏胶层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS。?骨架由PVA、PVP、乳糖等组成的亲水凝胶（三）骨架扩散型文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。20微贮库型TDDS(microreservoirtypeTDDS)的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。?药物分散于水溶性聚合物中，将此混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，形成微小的球状储库；再把这种含微型药库的骨架制成具有一定面积和厚度的药膜，把药膜贴在背衬层上，外周涂上压敏胶，加保护膜即得。?药物在两相中的分配及在骨架中的扩散，两者决定释药速度，达到零级释放。（四）微贮库型文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。三、举例：硝酸甘油TTS。硝酸甘油分子量227.1，挥发性的无色油状液体文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。22第二节经皮制剂的研究※一、影响经皮制剂吸收的因素（一）生理因素?1.皮肤的水合作用：促进渗透水溶性药物＞脂溶性药物?2.角质层的厚度：部位不同，厚度不同；性别、年龄不同，厚度不同。?3.皮肤的条件：角质层受损，渗透性增加；温度升高，渗透速率增加。?4.皮肤的结合作用与代谢作用：文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。23（二）剂型因素与药物性质?1、药物剂量：首选药物一般是剂量小、作用强的药物；?2、分子大小及脂溶性：①分子量大于600的物质较难通过角质层；②脂溶性：脂溶性太强：滞留于角质层水溶性太强：不易通过角质层?3、pH和pKa：非解离型药物易渗透?4、TDDS中药物浓度：浓度越高，渗透速率越快?5、熔点与热力活度：熔点高，渗透速率慢；活度大，渗透速率快。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。24（三）基质因素?1、药物与基质亲和力：太大，不易吸收但也要有一定溶解度?2、基质对皮肤的水合作用：越强，渗透性越强文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。25经皮吸收促进剂(penetrationenhancers)是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。※二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。26理想的经皮吸收促进剂：对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。※二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。27常用的经皮吸收促进剂：①表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂)；②有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)；③月桂氮艹卓酮(laurocapam，azone)及同系物；④有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇)；⑤角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类)；⑥萜烯类(薄荷醇、樟脑、柠檬烯等)。※二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。28?非离子型主要增加角质层类脂流动性，能够乳化皮肤表面皮脂，改善药物在皮肤与基质中的分配，其刺激性小，透过促进效果也最差；?离子型与皮肤的相互作用较强，促进皮肤脱水，使脂质排列无序化而可逆的改变类脂屏障，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化；?作用强弱：阴离子＞阳离子＞非离子·1、表面活性剂文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。29增溶作用：增加亲脂性药物在水溶液的溶解度，从而增加药物在水性通道中的扩散通量，改变药物在皮肤和接收液之间的分配系数，有可能减小药物在皮肤中的滞留更大的透皮通量，更持久的平稳的渗透速率表面活性剂的作用Functionofsurfactant文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。30(1)DMSO：·?溶解范围极广，具有较强的渗透促进作用。?吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。?缺点：具有皮肤刺激性和恶臭，甚至引起肝损伤和神经毒性等(2)DCMS：?渗透作用强，毒性、刺激性、臭味都很小?用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。2、二甲基亚砜(DMSO)和癸基甲基亚砜(DCMS)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。31CH3CH3SODimethylsulphoxide(DMSO)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。32月桂氮卓酮（Azone）：?对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物·；?与其他促进剂合用具有协同作用：如丙二醇、油酸等；?机理：使类脂产生不规则排列，从而促渗；?作用特点：促进作用强，但起效慢，时滞从2h－10h不等，但一旦发生作用则能持续数日；?毒性、刺激性低，但用量较大时，对皮肤有红肿、疼痛等刺激。3、氮酮类化合物文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。33月桂氮卓酮（Azone）NO(CH2)11-CH31-dodecylazocycloheptane–2-one文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。34?①短链醇：含有2～5个碳原子；能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度；只对极性类脂有较强作用?②脂肪醇：含12～26个碳原子；促渗作用强于短链醇，用量也小的多?③多元醇：丙二醇、甘油、PEG；与其他促进剂合用有协同作用·。4、醇类化合物文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。35?①萜(烯)类化合物：作用强，刺激性小；可刺激毛细血管循环；常与PG合用协同。?②氨基酸类：增加脂质流动性；作用受pH值影响，等电点时最佳。?③磷脂、油酸：结构与