替格瑞洛片评估报告

替格瑞洛片评估报告前言血小板活化的复杂机制为急性冠脉综合征(ACS)患者的药物治疗提供了最佳靶标。当前临床中常用的抗血小板药物，除了阿司匹林之外，还包括噻吩并吡啶类药物，即氯吡格雷和普拉格雷(国内未上市)，但是这类药物在临床使用过程中均存在一些局限性。作为新一代抗血小板药，替格瑞洛从上市之初就获得广泛的关注。原研公司阿斯利康也对其投入了极大的精力，不断去拓展和摸索其新的用法用量。随着替格瑞洛核心专利保护期临近，本品到了最佳开发时间。本文将对本品从临床和市场两个不同的角度对本品进行分析。临床部分1.氯吡格雷/替格瑞洛基础信息差异比较2.临床试验结果概述该章节概述了三项由原研公司开展的研究：ONSET/OFFSET、PLATO和PEGASUS-TIMI54。2.1ONSET/OFFSET研究比较替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板作用的起效和停药后消退广泛特性的研究-ONSET/OFFSET研究：共纳入稳定性冠心病患者123例，均接受ASA治疗，随机分为替格瑞洛(180mg负荷，90mg一天2次维持)、氯吡格雷(600mg负荷，75mg/天维持)或安慰剂组，治疗6周。通过血小板功能检测观察2种药物的起效特点，结果显示：服药后30分钟，替格瑞洛的血小板聚集抑制率(IPA)显著高于氯吡格雷(41％vs.8％)，与600mg氯吡格雷服药后2小时的IPA相当。提示替格瑞洛起效更快，这也为替格瑞洛较氯吡格雷更适用于急诊提供了循证医学证据。2.2PLATO研究头对头比较替格瑞洛与氯吡格雷在急性冠脉综合征(ACS)中应用的研究-PLATO(抑制血小板与患者转归)研究：在有或没有ST段抬高的ACS病人中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗可显著降低血管原因导致的死亡率、心肌梗死或卒中发生率(12个月后9.8％vs.11.7％，P0.001)，而不增加总的严重出血发生率，但增加非操作相关性的出血发生率，而且文献报道指出该试验中氯吡格雷的致命性颅内出血风险仅为替格瑞洛的1/10，即替格瑞洛较氯吡格雷更加有效但出血风险更高。2.3PEGASUS-TIMI54研究PEGASUS-TIMI54研究：这项双盲研究入选了21,162例患者，心梗病史1-3年，此外还有高龄、糖尿病等危险因素。随机将其分为三组：替格瑞洛90mgbid组；替格瑞洛60mgbid组；安慰剂组。主要疗效终点是心血管死亡、心梗或卒中的复合终点。主要安全终点是TIMI大出血事件。平均随访33个月。总的结果发现：服用替格瑞洛联合阿司匹林的两组患者较安慰剂组的心血管死亡、心脏病和卒中风险更低，但是降低比例有限，3年时替格瑞洛90mg组的主要疗效终点事件发生率为7.85%，替格瑞洛60mg组为7.77%，安慰剂组9.04%；替格瑞洛组的TIMI大出血发生率较高，90mg组，2.6%；安慰剂组，1.06%；P0.001；60mg组，2.3%；安慰剂组，1.06%；P0.001；替格瑞洛60mg与90mg的有效性相似但不良反应(出血和呼吸困难发生率)发生率更高，因此替格瑞洛60mg的获益/风险比更大；与氯吡格雷的试验相似，该项试验也表明了长期双联抗血小板治疗的获益。对于有明确动脉粥样硬化风险的患者，在1年后持续进行双联抗血小板仍可获益，但文献也指出此时采用的剂量应低于术后采用的剂量。因此，PCI术后1年采取小剂量抗血小板药物[60mg替格瑞洛(FDA批准)或50mg氯吡格雷(医生咨询)]值得重视。总结：(1)与氯吡格雷相比，起效更快，更适用于紧急PCI；(2)替格瑞洛较氯吡格雷更有效但出血风险更高，使用时需要平衡获益出血风险，而且需要关注替格瑞洛在临床中出现的喘息等不良反应(常见)。(3)替格瑞洛的获益/风险比更大，尤其是针对长期(PCI术后1年后)抗联抗血小板治疗。3.临床指南推荐3.1国外指南推荐在国外主要的ACS指南[例如：2014年的美国心脏学会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)以及欧洲心脏病学会(ESC)的ECSNSTE-ACS指南]均指出在抗血小板治疗中对于无禁忌症的患者替格瑞洛优于氯吡格雷，其中ESC指南更明确指出在无禁忌症的情况下不管最初的治疗策略如何(包括使用氯吡格雷)建议优先使用替格瑞洛。但是该指南内容是否适用于中国请看下文。3.2国内指南推荐《稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识》国内最新指南推荐的替格瑞洛的目标人群仅限于：出血风险低而血栓风险高的患者。相对于国外指南而言，国内口服抗血小板药物治疗更趋保守。这点目前临床咨询的意见相符。总结：国内外指南有所差异，国内推荐仍仅限理想人群。(1)虽然替格瑞洛在国外指南中的治疗地位较高；(2)国内指南中其应用仍受限于出血风险低而血栓风险高的理想人群，在其他人群中氯吡格雷仍是首选用药。4.临床医生反馈4.1北京某三甲医院心内科PCI术后氯吡格雷和替格瑞洛的使用问题：氯吡格雷使用会比较多，医保可报销，替格瑞洛不具有不可替代性，而且替格瑞洛是一天两次，容易漏服；但是如果病人比较急，需要立刻处理，会考虑使用替格瑞洛。氯吡格雷基因型亚洲人群无效的问题：基因确实有差异，吸收和起效可能会有差异，但临床试验的结果和临床事件中并未显示出明显差异。会有特殊情况出现，可能会检测基因型，会使用替格瑞洛，但临床中出现较少。克服氯吡格雷相关缺点进行结构改造开发创新药的问题：意义不大，排除价格因素，替格瑞洛的优势也是很明显的，会使用替格瑞洛，主要问题在于价格太高，会给病人造成比较严重的经济负担，不是特别必要的情况下不会给病人使用。4.2北京某三甲医院介入仍将是ACS的首选治疗方法，氯吡格雷上市多年，仍将是主要治疗药物，普拉格雷的出血风险较大，应该不会在中国上市，替格瑞洛还需要长期用药佐证。对于氯吡格雷类似物的开发，可以考虑与替格瑞洛一样应用于紧急PCI术，药效低出血低的话，可以考虑增加剂量。但是由于抗栓治疗仍是PCI术后的主要考虑点，所有不会轻易更换阿司匹林和氯吡格雷的方案。对于氯吡格雷类似物的开发，建议也可以考虑对PCI一年以后人群或没必要进行PCI但仍有抗栓风险的人群，与目前小剂量氯吡格雷的定位一致。对于代谢基因多态性导致的氯吡格雷抵抗没有太大感觉。4.3天津某三甲医院氯吡格雷仍将是主流用药，药效出血完全可控，不会轻易替代。替格瑞洛的出血风险还有待考证，目前仅在紧急PCI术上使用。对于氯吡格雷类似物的开发应避开氯吡格雷，最好开发成1天一次用药。对于代谢基因多态性导致的氯吡格雷抵抗无太大感觉。4.4北京某三甲医院替格瑞洛替代氯吡格雷主要基于：氯吡格雷药效学特征(氯吡格雷耐受30%左右)、替格瑞洛的临床有效。替格瑞洛在国内的主要问题是：费用问题、出血问题(部分医生还有一定顾虑)。替格瑞洛非常有可能替代氯吡格雷，即使在自费情况下很多医院内替格瑞洛已经成为一线用药，尤其部分外地病人本身没有医保不能报销，已经有较多这类患者在使用替格瑞洛。对于这部分患者来说，替格瑞洛本身虽然比较贵，但是只是服用一年时间也并不是不可接受，因为该药是必须使用的，而且相对于支架费用这一块费用并不是特别高。院内一经测定效果不好的患者换用替格瑞洛，但是换的比例不是特别多，部分患者仍然无法接受，对于这部分患者采用氯吡格雷加量治疗一个月(医保报销一个月)，一个月后部分患者的响应改善或者这一块对患者的影响降低。这类人群中其实大部分人还是没有问题的。药物依从性方面：这个由药物特性而定，临床上无法选择。这方面因素的影响对于药物选用相对较小，更看重药物总体的风险。替格瑞洛喘息不良反应比较常见，绝对禁用的患者(哮喘)不太多，但是因为喘息停药的患者占有一定比例。替格瑞洛的抑制效果比较强，临床上更好的是抑制效果在氯吡格雷和替格瑞洛90mg之间的药物，原研公司是在不断的优化剂量的过程。出血风险肯定与剂量相关。总结：(1)对于替格瑞洛的意见总体上来说，氯吡格雷的药效学和替格瑞洛的优效为其替代氯吡格雷提供可能，但氯吡格雷仍将是PCI术后主要用药，尤其对于一线城市外或以外医院，替格瑞洛目前临床应用主要以紧急PCI为主。(2)氯吡格雷无效人群可能高于预期的10%，但目前临床中已有成熟的解决方案。市场部分1.国外销售情况分析和/或预测(1)总体市场分析和/或预测数据来源：NatureReviewDrugDiscovery，2014，13(8):571-572上图为某家全球医药咨询公司2014年公布的数据。虽然在数据上可能与以下汤森数据库的数据有较大差异，但同样反映出一个趋势：抗血小板市场在氯吡格雷专利到期后销售额出现下滑。(2)单品种市场分析和/或预测基于汤森数据库，氯吡格雷和替格瑞洛的全球销售额分析和预测如下所示(仅纳入原研公司的销售情况)。基于汤森数据库的销售额分析和预测，替格瑞洛将在2020年左右(2019年化合物专利到期)达到销售峰值18.38亿美元。结论：(1)抗血小板市场仍然巨大，但替格瑞洛或无法抵消氯吡格雷专利到期带来的市场萎缩；(2)预计替格瑞洛片在2019年会赶超氯吡格雷销售额。2.国内销售情况分析国内销售情况主要采取PDB数据库，涉及到倍率问题，由于阿斯利康公司在年报中明确中公布替格瑞洛2014年在中国的销售情况，因此以下部分将统一采用该放大倍数。考虑到：①替格瑞洛主要集中在大型三甲医院而氯吡格雷除大型三甲医院外对基层的渗透率更高；②PBD主要统计大型三甲医院的数据，因此预期PDB中氯吡格雷的放大倍数应大于替格瑞洛，以下均按照保守计算。(1)单品种市场分析(2)总体市场分析2.1在我国冠心病(尤其是需要接受双抗治疗的患者)的流行病学调查体现出两个特点：人数多和增长快。A、人数多。2008年中国卫生服务调查第四次家庭健康询问调查的结果显示，城市地区缺血性心脏病的患病率为15.9‰，农村地区为4.8‰，城乡合计为7.7‰。根据2010年第6次人口普查数据推算，2008年中国大陆地区有1031.59万人患缺血性心脏病。在对北京某三甲医院的临床访谈中，心内主任着重指出：在冠心病治疗中抗血小板治疗始终将作为基础治疗，其中尤其是对于行PCI术和急性冠脉综合征(ACS)患者在术后或ACS后一年内必须接受双抗治疗(阿司匹林+ADP受体拮抗剂)。该类患者可占到收住院患者的30-40%。因此保守估算在我国目前需要接受双抗治疗的患者可达到300-400万人。临床实践中接受双抗治疗的患者人群可能更大，①时间限制：在ACS发作或PCI术后1年时间内，该主任也指出其参与的一项研究显示临床实践中大约有1/3至40%的患者在ACS发作或PCI术后2年时间内仍在接受双抗治疗；②人群限制：仅限于ACS发作或PCI术后的患者人员，临床实践中对于部分指南建议对于部分稳定性冠心病患者也需要接受双抗治疗。B、增长快。以行PCI术的患者为例，近年来我国行PCI术的人群保持稳定增长。根据中国经皮冠状动脉介入治疗注册协助组的数据：2005-2008年，中国内地的PCI手术年均增加23.87%，2008年已到达182，312，2013年该数值更是高达454，505例，年增长率达到20%。因此，在保存原有治疗人数的基础上，每年新增患者10万人。在ACS方面，北大第一医院霍勇主任在中国介入心脏病学大会上曾表示“近几年，中国每年都新增近百万急性冠脉综合征(ACS)患者，发病率和死亡率还在不断上升，国内形势十分严峻。”2.2目前替格瑞洛和氯吡格雷的市场主要分布在北上广等大城市，以2015年为例，北上广三地的替格瑞洛销售额占据全国销售额的近50%(47.81%)，而氯吡格雷的该数值更是高达61.24%。基层市场的不断放大：县级医院和部分二级医院推广PCI手术以及新农合报销比例的逐年提高和大病医保引入急性心肌梗死都将助推基层市场的进一步打开。2.3替格瑞洛用药成本的降低也将推动其在市场内替代氯吡格雷。以2017年的重庆非基药中标价计，总体上来看，替格瑞洛的用药成本略高于赛诺菲氯吡格雷，但是显著高于氯吡格雷仿制品种。值得注意的是，由于替格瑞洛目前已经进入《2017年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录谈判》，