药物制剂的处方前设计工作(中国药科大)

1药物制剂的处方前设计工作中国药科大学药剂学教研室2本章学习要求：掌握药物制剂处方设计前工作的内容。掌握药物理化性质的测定方法及各参数对处方设计的意义。掌握药物制剂稳定性的概念和研究目的。掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法。熟悉药物制剂稳定性试验方法。3了解制剂中药物化学降解的途径。了解制剂的有效期及其特殊药物制剂的贮存。熟悉药物的吸收、分布、消除及体内动力学特性对处方设计的意义。了解处方优化的方法。了解新药制剂的研究与申报的基本内容。4教学内容第一节药物制剂处方设前工作第二节药物制剂的优化设计第三节新药制剂的研究与申报5第一节药物制剂处方设前工作PreformulationStudies一、概述1、处方设计前工作包括通过实验研究或从文献资料中得到所有的科学情报，测定药物一系列物理、化学性质，如药物的物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系数、物理化学稳定等。2、处方设计前工作的内容取决于药物的种类、性质和欲制备的剂型。63、制剂设计的基本原则(1)安全性(safety)；(2)有效性(effectiveness)；(3)可控性(controllability)；(4)稳定性(stability)；(5)顺应性(compliance)；此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。7处方设计前工作流程图8二、文献检索•文献检索是处方前工作首先面临的一个非常重要的内容。•检索工具是指用于报道、存贮和查找文献线索的工具。•分类：(1)按检索手段手工检索：书卡式和卡片式。机器检索：机电、光电和计算机等。9(2)按出版形式：书卡式、卡片式、缩微式、磁带、磁盘和光盘等。(3)按著录形式：目录、索引、文摘等。其中，计算机检索具有存贮量大、检索速度快、效率高、使用方便等优点。10药学网络检索工具1、光盘检索(1)IPA光盘检索：IPA(InternationalPharmaceuticalAbstracts)是由ASHP(美国医院药剂师学会)1970年,750多种杂志,在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。11(2)Drugs&Pharmacology光盘数据库：Drugs&Pharmacology光盘数据库检索是荷兰爱尔塞维尔科学出版社建立的EMBASE系统中药物和药理学数据库,共录有关药物和药理方面文摘151.1万条，每季更新约3万条。内容：涉及药物及潜在的药物作用和用途，以及药理学、药物动力学和药效学的临床和实验研究。12(3)Medline光盘数据库：Medline光盘数据库是美国国立医学图书馆建立的MEDLARS系统中最大和使用频率最高的生物医学数据库存，1966年，70个国家和地区，约4000种生物医学及相关学科期刊。13(4)中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisc)：CBMdisc是中国医学科学院信息研究所研制的综合性医学医学文献数据库,1983年,900多种中国期刊。14(5)中国科技期刊光盘数据库：中国科技期刊光盘数据库是1989年中国科学情报所重庆分所建立，收录期刊5000多种，其中医药期刊800多种，1994年对核心期刊做了文摘题录。152、网络检索(1)Rxlist-theInternetDrugIndex()Rxlist是Internet网上一项免费服务，收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物和产品。16(2)Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,andBiopharmaceuticshomepage该网址提供有关药动学、药效学、生物药剂学的网上资源以及医药公司等方面的信息。17•(3）VirtualLibraryPharmay(虚拟药学图书馆）()①DrugDB(药物数据库):在开发过程中不断加入新的和正在研制中的药物，以每月2~3次的速度更新。②Journals:VirtualLibrary提供近50各药学电子期刊。18三、分析方法的研究•一般处方前工作的第一步是建立一个简单、灵敏、专属性强的分析方法，以便使以后所有测定都可定量化。•目前,常用方法有UV光谱法、荧光分析法、高效液相法(HPLC)和薄层色谱法(TLC)等。19四、处方前工作中的药物理化性质的测定•主要内容：pKa、溶解度、熔点、多晶型、分配系数、表面特性以及吸湿性等的测定。20(一)溶解度（Solubility）和pKa1、测定溶解度和pKa的意义•溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度，在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂的研究成功与否。21•药物的pKa值可研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。•药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。•一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。22•Kaplan于1972年提出，在pH1~7范围内(37℃)，药物在水中的溶解度：①当1%(10mg/ml时，吸收不会受限；②在1~10mg/ml时，可能出现吸收问题；③当1mg/ml时，需采用可溶性盐的形式。232、溶解度和pKa的测定(1)溶解度的测定①特性溶解度(intrinsicsolubility)不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其它物质发生相互作用所测的溶解度。在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度(equilibriumsolubility),亦称为表观溶解度(apparentsolubility)24②特性溶解度的测定2526(2)pKa的测定①Handerson-Hasselbach公式对弱酸性药物：pH=pKa+log[(ionizeddrug)/(un-ionizeddrug)]对弱碱性药物：pH=pKa+log[(un-ionizeddrug)/(ionizeddrug)]27②pKa通常可以用滴定法测定。28(3)注意项对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂(如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机溶剂为0%时，即可估算出水中pKa值。溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，平衡时间60~72小时。29溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与非解离部分之和，如S=SHA+SA-。对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂改善其溶解度。30(4)溶解度与介电常数有关31(5)在不改变药理效应的前提下提高溶出速度和溶解度的方法①减小粒径，增大溶出表面积采用研磨、机械粉碎或气流粉碎等。②成盐成盐如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐。32③固体分散体（soliddispension)药粉+可溶性载体→低共熔混合物（固体溶液）制备方法：熔融法、溶剂挥发法、溶剂共沉淀法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法等。载体材料：水溶性如PEG、PVP、poloxamer188、胆酸、半乳糖、甘露醇等。难溶性如乙基纤维素EC、聚丙烯酸树脂Eudragit、胆固醇等。肠溶性如醋酸纤维素酞酸酯CAP、羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCP、羧甲乙纤维素CMEC、聚丙烯酸树脂Ⅰ号及Ⅱ号等。33原理：减小粒径，提高溶出表面积；药物分子或微晶被水溶性载体包围；载体对药物分子的浸润作用，减少药物粒子与介质的表面张力；熔融过程晶型发生改变。34④潜溶采用复合溶剂，如咖啡因在水中溶解度21.5mg/ml，在乙醇中6.4mg/ml，当两者混合溶剂的介电常数为44时，其溶解度达69mg/ml。⑤助溶定义：助溶系在溶剂中加入第三种物质增加药物的溶解度的现象。加入的第三种物质称助溶剂，一般为低分子化合物，但不包括胶体电解质和表面活性剂。如碘化钾对碘助溶、胆酸对苯佐卡因的助溶、环糊精对多种难溶性药物的助溶等。35助溶的机理：形成可溶性复盐、无机分子络合物、有无机分子络合物、配位物、螯合物、包合物。⑥增溶表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓度(criticalmicelleconcentration,CMC)后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解解度可显著增加并形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶(solubilization)。凡能使液体表面张力下降的物质都是表面活性剂(surfaceactiveagent,surfactant)。使液体表面张力降低的性质则称为表面活性。36(二)分配系数（PartitionCoefficient）•1、定义•油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/水）是分子亲脂性的量度,代表药物分配在油相与水相中的比例。•Po/w=(Coil/Cwater)equilibrium•2、分配系数测定•Po/w=(Coil×Voil/Cwater×Vwater)equilibrium•查阅P值时，应注意测定数据的来源，因测定方法或溶剂不同，P值差别很大。37(三)多晶型（polymorphism)1、多晶型研究的重要意义药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型。多晶型是药物很重要的一个物理性质；不同晶型引起物质理化性质的差异；不同晶型引起物质理化性质的差异；不同晶型可能存在稳定性、溶解度进而引起吸收和生物利用度等药品质量差异。38一些药物的多晶型现象奥沙尼奎醋酸可的松甲苯咪唑无味氯霉素黄体酮头孢呋新酯那格列奈392、晶形晶形是指结晶的外部形态，受结晶条件和结晶环境的影响发生变化晶型与晶形相互的关联性质403、晶型的基本分类稳定型亚稳定型：高能态，能常熔点低，溶解度大，溶出速度亦大。假晶型或溶剂化物无定形41多晶型--分子不同的排列(堆积)方式或不同的构像。水化物或溶剂化物--水分子或溶剂分子以一定的计量比结合在化合物的晶格中。无定形--分子的无序排列(堆积)形成，结晶度为零。424、晶型转变和制备(1)晶型的转换的类型单变型晶型转变互变型晶形转变435、晶型转换的原理结晶转化的限速步骤是晶核的形成亚稳态晶型向稳态晶型转化的机制在亚稳态中分子间作用力变弱并破裂；形成无序态固体，类似于局部的无定形；形成新的与更稳定晶型相关的分子间作用力。446、多晶型转化的影响因素湿度水、溶剂温度附加剂45多晶型的转化467、研究多晶型的方法(1)溶出速度法：4748(2)X射线衍射法：每一种晶型代表不同的晶格排列，因而X射线谱不同。(3)红外分析法：不同的不同的晶格排列将影响分子中键的能量而改变红外光谱。(4)热台显微镜：当加热到相变点时，晶体出现双折射现象和（或）外表变化。多晶型是化学药物的普遍现象；49(5)差示扫描量热法(DSC)与差示热分析法(DTA)：508、在制剂过程中的多晶型现象溶剂的应用溶解和混悬研磨和粉碎制粒干燥、喷雾干燥和冷冻干燥固态分散技术球形结聚519、可能引起的问题(1)在混悬剂和霜剂中结晶的生成，使产品的均匀度、外观和（或）生物利用度降低，如注射用醋酸可的松混悬液，错用了多晶型物，就会结块。(2)不易溶解的多晶型物从液体剂型中沉淀出来。(3)不易溶解的多晶型物使生物利用度降低，如稳定态氟氢泼尼松植入剂比亚稳态的吸收率低。52(4)由于研磨或湿法制粒而引起的晶型转变，使剂型的物理性质与生物学性质发生变化。(5)化学稳定性差，如无定形青霉素G的稳定性比其结晶性盐低。53（四）吸湿性（hygroscopicity)1、定义吸湿性是指药物能从周围环境空气中吸收水分的特性，是每一化学结构或每一结构系列物质的内在性质。542、特性不同辅料具有不同程度的吸湿性。常用稀释剂中，如微晶纤维素（MCC）稍有吸湿性，磷酸钙、乳糖等；片剂崩解剂如淀粉、羧甲基淀粉钠和水溶性粘合剂如HPMC、PVP都具有一定的吸湿性。对某一药物的盐，其水溶性和相对吸湿性有关。如巴比妥、苯巴比妥和苯妥英，它们的溶解度很小，吸湿性也很小或不吸湿，但它们的钠盐溶解度都比母体药物增大很多，其吸湿性也增大很多。药物的吸湿性与水溶性有关，但不完全一致。如苯佐卡因和盐酸普鲁卡因，