06-肿瘤的化学治疗

六、肿瘤的化学治疗耶鲁大学：氮芥淋巴瘤：化疗的开始。1.可治愈的肿瘤（5%）：绒毛膜上皮癌儿童急性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏病、睾丸生殖细胞癌、儿童肾母细胞瘤，神经母细胞瘤2.对于乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤和大肠癌术后的辅助化疗可提高治愈率。3.化疗效果不好的：实体瘤，如非小细胞肺癌、胃肠道癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌等。305肿瘤化疗在临床应用中有哪几种方式？根治性化疗对化疗敏感，可治愈或完全控制的肿瘤，用根治性化疗：绒、儿急淋、HD、NHL、睾、儿肾母，神母，疗效与剂量强度密切相关。集落刺激引子、自身骨髓移植、外周造血干细胞移植（ABMT及PBSCT）的应用，达到：高剂量、超常规剂量化疗，提高治愈率成为可能辅助化疗：指采用有效的局部治疗后，通过化疗消灭可能的微小转移灶，防止复发转移新辅助化疗：1982年Frei提出新辅助化疗的概念，在肿瘤诊断明确后给予化疗，即术前化疗，又称新辅助化疗（neoadjuvantchemotheraphy）。一般是在手术前给予2－4周期化疗，以后再手术或放疗。新辅助化疗有以下优点：①消灭微小转移灶；②有可能防止耐药细胞株的形成；③能使肿瘤缩小，便于手术；④化疗后临床和病理上的反应情况可判断预后，并为进一步选择合适的治疗方法提供依据；⑤降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。姑息性化疗对于晚期或播散性癌症患者，通常缺乏其它有效的治疗方法，一开始就采用全身化疗，但姑息作用是有限，近期的目标是取得缓解。补救化疗（salvagechemotherapy）：一线化疗方案失败。需换用其它的二线、三线化疗方案局部化疗①胸腔内、心包腔内及腹腔内化疗治疗癌性渗液；②腰椎穿刺鞘内给药：脑膜白血病；③动脉插管化疗：肝癌、头颈癌④肿瘤内注射：307细胞增殖周期，哪些因素影响肿瘤对化疗的敏感性？细胞增殖周期：肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束这一间隔周期。细胞增殖周期分为四个时相：G1期为DNA合成前期：刚分裂出来的子细胞继续增大，合成RNA、蛋白质，为S期DNA的合成作准备。S期为DNA合成期：DNA不断增加，增加1倍。G2期DNA合成后期：以S期合成的DNA为模板，转录合成RNA，再翻译合成蛋白质。M期：为有丝分裂期，分裂为2个含有全部遗传信息的子细胞。在一个肿瘤群体内可有不同增殖期的肿瘤细胞。肿瘤化疗的敏感性与增殖比率、细胞周期时间和、倍增时间有关。增殖比率（growthfraction）：处在细胞增殖周期的细胞占整个肿瘤总体细胞数的百分比细胞周期时间（cellcycletime）：指肿瘤细胞分裂结束到下一次分裂结束的时间。倍增时间（doublingtime）：肿瘤细胞或体积增长1倍所需的时间。睾丸：21d、恶性淋巴瘤：25，骨肉瘤：34，HD:38，小细胞肺癌：81，肺磷癌：87，结肠腺癌：96，乳腺癌：134，肺腺癌：134。增殖比率高、细胞周期和倍增时间短的：对化疗敏感，甚至治愈。增殖比率小，细胞周期和倍增时间长的：对化疗不太敏感。即使化疗较敏感的肿瘤。敏感的增殖细胞杀灭后，原来的非增殖细胞可重新进行增殖、复发308，根据机制，抗癌药有哪几种类型？抑制DNA合成：抗代谢类：直接破坏DNA结构或与DNA结合：烷化剂、抗生素：抑制蛋白质的合成：门冬酰胺酶能造成外源性门冬酰胺缺乏，从而抑制了蛋白质的合成。抑制有丝分裂：。309什么叫时相特异性药物？什么叫时相非特异性药物？S期：MTX、6-MP、Ara-C等。M期：使有丝分裂停滞于分裂中期：VCR、VLB、秋水仙碱等，S期特异性药物与M期特异性药物均系作用于某一特定时相，通称为时相特异性药物。CCSA烷化剂，抗癌抗生素、亚硝脲类直接破坏或损伤DNA，不论细胞处于那一时相，包括G0期细胞均有杀伤作用，称为时相非特异性药物(CCNSA)310何谓药物的受体与载体？受体：存在于细胞膜上或胞浆内，特异与药物结合，引发一系列生理效应的大分子蛋白质。载体：部分药物是借助与膜上特异性的蛋白质结合，形成可逆性的复合物而通过生物膜的，在膜的另一侧分开，实现药物跨膜转运。该种膜上特异性的蛋白质称为药物的载体。311什么是耐药性？耐药性又称抗药性，一般是指病原体与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对该病原体的疗效降低或无效312什么是多药耐药性（MDR）？肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药性后，对其它作用机制和结构不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。多数针对天然药物：阿霉素、紫杉醇。多药耐药基因MDR-l又称P170糖蛋白，为一种膜转蛋白，通过ATP供能，把抗癌药从细胞内排出。钙通道拮抗剂异博定可与抗癌药竞争结合部位，逆转抗药性，但所需剂量太大，毒性限制其临床使用。大小肠、肝脾肾等解毒器官P170糖蛋白含量较高，对化疗不敏感。1.摄取、转运机制改变：摄取减少、外排增加。2.活化酶的量或活性降低；分解酶含量或活性增加；3.药物作用靶向酶变异、或与药物亲和力改变：topoII多柔比星抗药4.DNA修复机制改变：5.MDR1、多抗药相关蛋白（MRP）基因表达多抗药性。6.受体封闭或减少7.肿瘤产生过量谷胱甘肽或谷胱甘肽转移酶。8.代谢替代途径的建立315什么是化疗的剂量强度？剂量强度（doseintensity）是指不论给药途径，用药方案如何：单位时间所给药物的剂量，以（每周mg／m2）表示。相对剂量强度：实际剂量强度与标准剂量强度之比尽可能使用可耐受的：最大剂量强度，以获最好疗效。骨髓毒性：限制了所谓根治性化疗剂量强度的提高。G－CSF、自身骨髓移植（ABMT）、外周血于细胞移植（PBSCT）的临床应用使高剂量化疗成为可能。317肿瘤化疗的适应证、禁忌证及其注意事项是什么？化疗的注意事项：1.明确病理或细胞学诊断；2.明确治疗目的：3.如有肿瘤观察指标，疗程结束时要评价近期疗效。4.了解化疗药物的毒性，采取相应的预防措施。5.每周要查1一2次血象，如出现白细胞、血小板降低，要采取相应措施；6.要掌握停药的指征：用药量已超过显效的时间仍无效不得长期盲目的化疗。出现严重的毒副作用需停药，化疗中现出血、穿孔等并发症亦应停药。318化疗药物有哪些近期毒性和远期毒性？化疗药物的近期毒性：指用药后立即或数天、数周出现的毒性a)消化道反应：PDD、HN2、CTX、ADM、BCNU；b)局部刺激：静脉炎、静脉栓塞，局部组织坏死。如ADM、HN2、MMCc)骨髓抑制，CTX、HN2对骨髓抑制出现较快，恢复亦较快，但有些药物如ADM、MMC、BCNU。CCNU、PCB等出现较晚、抑制深、恢复亦比较慢d)皮肤粘膜的毒性：BLM、MTX、5-FU、ADM、ACD等抗癌药e)脏器的损害，BLM肺，ADM心脏，PDD、MTX肾，CTX、IFO出血性膀胱炎。VLB神经毒性，大多数的抗癌药肝脏损伤；f)过敏Taxol、BLM、MTX，发热BLM。化疗药物的远期毒性指用药后数月至数年出现的毒性①免疫功能抑制，烷化剂、甲基苄肼；②致畸作用：烷化剂、抗代谢类药；③致癌作用：化疗后若干年产生第二个肿瘤，多见于烷化剂和甲基苄肼昂丹司琼：舒复宁。托烷司琼：呕必停。格拉斯琼：康泉，半衰期3、8、9小时。8、5、3毫克319如何减轻化疗的毒副作用？①改变给药途径：②无菌病房的使用③成分输血、造血因子的使用、骨髓移植、外周造血于细胞移植。④适当的解毒剂：CFMTX。PDD硫代硫酸钠，IFO、CTXMesna（美斯纳）。321联合化疗的的原则。①单药必须有效②作用机制不同③毒性不相加④注意给药的顺序和疗程间隔，⑤不同病人区别对待323如何进行肿瘤病人的三阶梯止痛疗法？三阶梯止痛疗法：是指对癌症的性质和原因作出明确的估价后，根据疼痛的程度和原因适当地选择相应的镇痛剂。按阶梯、按时、尽可能口服、个体化用药和注意处理其他问题轻度解热镇痛药，中度弱阿片，重度强阿片。324肿瘤有哪些内分泌治疗？前列腺癌与：摘除睾丸和给予雌激素乳腺癌：对抗雌激素子宫内膜癌、卵巢癌：是垂体促性腺激素本身作用或刺激类固醇激素的合成间接作用。①雌激素：对抗前列腺癌：乙烯雌酚（DES）、溴醋乙烷雌酚（HL-286）②抗雌激素：绝经后的乳腺癌：他莫昔酚（TAM）、托瑞米酚（TOR）、屈洛昔酚（DRL）③孕激素：甲孕酮（MPA）、甲地孕酮（MA）④芳香化酶抑制剂：氨基导眠能（AG）、美富坦、来曲唑、瑞宁得⑤LH－RH拮抗剂：垂体促性腺激素拮抗剂。用于绝经前乳腺癌患者：戈舍瑞林、亮丙瑞林。⑥雄激素：丙酸睾丸酮。⑦抗雄激素制剂：醋酸氯羟甲烯孕酮。327何谓拓扑异构酶I和II?调节DNA空间结构的拓扑酶有拓扑异构酶I和II两种。DNA拓扑异构酶I：使DNA的一条链发生断裂的同时，可牵引另一条链通过切口，然后使断裂的DNA链重新连接起来。无需ATP参与。拓扑异构酶11：可使DNA的两条链同时发生断裂和再连接。这种DNA断裂反应是可逆的。需要ATP参与。引起DNA单链断裂、双链断裂的DNA嵌入剂、非嵌入剂都是DNA拓拓扑酶抑制剂。抑制DNA的再连接，一是直接抑制DNA断裂，：DNA嵌入剂：柔红霉素、阿霉素非嵌人剂：喜树碱、VP－16喜树碱是唯一作用于拓扑异构酶I的药物，抗微管类药物分为三类：①在微管蛋白上有一个结合位点的药物：秋水仙碱、抑制微管聚合，止于分裂中期；②在微管蛋白上有二个结合位点的药物：长春碱类。③促进微管聚合，抑制微管解聚：紫杉类329四种长春碱类有何异同？毒副作用四种药物的区别主要表现在造血和神经系统毒性的差异。骨髓抑制程度NVB最重，VCR最轻。对神经毒性：VCR的剂量限制毒性神经毒性331草酸铂大肠癌、卵巢癌有较好疗效神经毒性：剂量限制性毒性。肾脏毒性：草酸铂在推荐剂量无肾毒性，使用时无需水化。332生物反应调节剂：生物反应调节剂（biologicalresponsemodifier，BRM）。BRMS的主要着眼点在于调动宿主自身的抗癌能力，通过增强机体固有的抗癌机制来抑制，杀灭癌细胞，达到治疗肿瘤目的：①增强或恢复宿主的（特异和／或非特异性）抗肿瘤免疫的效应机制②提高肿瘤细胞对机体抗肿瘤免疫的敏感性。③抑制恶性转化，促进肿瘤细胞分化成熟。④抑制肿瘤微血管增生。BRMS分类，按照肿瘤免疫生物学原理RRMS分为：①瘤苗类，②单克隆抗导向治疗③抗肿瘤免疫效应细胞及其细胞因子：。④其它：如免疫调节剂，左旋咪唑；分化调节剂：维甲酸等。334干扰素应用的适应证和用法如何？于扰素（interferon，IFN）是介导天然免疫的细胞因子。I型干扰素包括干扰素(单核吞噬细胞)和于扰素(病毒感染的成纤维细胞产生)。有相同受体。II型干扰素又称干扰素，由T淋巴细胞和NK细胞产生。干扰素有独特受体，具有I型干扰素所没有的免疫调节作用，其抗病毒及抗细胞增殖作用较弱。DNA重组技术生产高纯度于扰素抗肿瘤机制主要为：①直接抑制肿瘤细胞增殖，②免疫调节作用，③诱导分化④抗肿瘤血管生成。干扰素常用于下列疾病：①毛细胞白血病。②慢性粒细胞白血病③肾癌。④黑色素瘤。⑤卡波西肉瘤及非何杰金淋巴瘤。⑥多发性骨髓瘤335自细胞介素2(IL－2）的应用范围如何？IL－2是T淋巴细胞自泌性生长、扩增的主要生长因子。对NK细胞有激活作用，对细胞毒T细胞前体细胞及B细胞的分化有促进作用。副作用：血管渗漏综合征有关。由于毒性严重，高剂量IL—2的使用受到限制。恶性黑色素瘤和肾癌，IL－2和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）合用，有效率增加IL－2对恶性淋巴瘤，急性髓性白血病和小细胞肺癌可能有一定疗效。336肿瘤坏死因子的应用范围如何？肿瘤坏死因子（TNF）包括来自巨噬细胞的TNF-。T淋巴细胞和NK细胞的TNF-。低浓度：免疫调节、炎性介质作用。高浓度：进人血液循环可引起全身反应、对肿瘤细胞产生细胞毒作用。限制剂量毒性主要是低血压和全身症状。局部给药方法，其疗效令人鼓舞恶性腹水，恶性黑色素瘤、高