41病毒性肝炎

病毒性肝炎ViralHepatitis苏州大学附属一院感染病科陈祖涛病毒性肝炎ViralHepatitis定义病毒性肝炎（viralhepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。危害世界范围流行，我国是高发区，尤其甲肝和乙肝表23－11992～1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查人数病毒类型状态9.7亿HAV感染过6.9亿HBV感染过/正在感染140万HBV和HDV同时携带3800万HCV携带2.1亿HEV感染过引言据卫生部2003～2005年全国法定报告传染病疫情肝炎总发病率和死亡率有不同程度发病率仍位于法定报告传染病的第一、二位，死亡率位于第三位，其中甲肝发病率乙肝发病率丙肝发病率戊肝发病率呈波动状态甲、乙肝疫苗接种面积防制力度引言病毒性肝炎的认识和研究历程肠道外传播的黄疸1885年提出甲型和乙型肝炎的存在1940年发现乙型肝炎表面抗原1965年发现乙型肝炎完整病毒1970年发现甲型肝炎病毒1973年发现丁型肝炎病毒1977年发现丙型和戊型肝炎病毒1989年病原学甲型肝炎病毒(HepatitisAvirus)乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus)丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus)丁型肝炎病毒(HepatitisDvirus)戊型肝炎病毒(HepatitisEvirus)嗜肝RNA病毒。直径27nm-28nm，无包膜，球形。耐酸、耐碱、耐乙醚、耐热。100℃5分钟全部灭活。对紫外线敏感。肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出。HAV的病原学MicrobiologyHEPATITISAVIRUS图23－1HAV电镜图图23－1HAV电镜图HAV的病原学Microbiology1个血清型和1个抗原抗体系统抗－HAVIgM型抗体起病后存在3-6个月抗－HAVIgG型抗体可保存多年。HAV流行病学Epidemiology传染源：急性期患者和隐性感染者。传播途径：粪-口传播。人群易感性：未受感染者均易感;潜伏期：15～45天，平均30天传染期：潜伏末期至起病后3周。HAV流行病学Epidemiology流行特征：主要流行于发展中国家；多秋冬春季；地理分布不明显。GEOGRAPHICDISTRIBUTIONOFHEPATITISAVIRUSINFECTIONHAV的预后Prognosis急性过程无慢性化基本终身免疫HAV的预防Prevention切断传染源切断传播途径被动免疫：丙种球蛋白最迟不超过接触后7～10天，保护效果36天。特异性免疫（主动免疫）：甲肝疫苗病原学：嗜肝DNA病毒丹氏颗粒，即HBV颗粒，直径42nm。小圆形颗粒，直径22nm。管状颗粒HBV病原学Microbiology较强，对低温、干燥、紫外线均有耐受性自然条件停留于物品表面1周保持感染性37℃下30d抗原性稳定pH＝2时6h、60℃时10h或100℃下10min感染性消失，但仍有抗原性70%乙醇不能灭活煮沸30min/121℃高压20min/160℃干热2h等可灭活0.1%KMnO4/2%戊二醛/0.5%过氧乙酸/5%次氯酸钠可消毒抵抗力第二节乙型肝炎形态与基因结构嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)正肝DNA病毒属电镜：3种形态第二节乙型肝炎图23－2图23－3第二节乙型肝炎图23－4HBV基因组Genome环状双股DNA，长链（L负链）、短链(S正链）S区：pre-S1区、pre-S2区、S区分别编码pre-S1、pre-S2、S蛋白;C区：pre-C区、C区;P区：编码DNA聚合酶;X区：编码X抗原，该抗原与HCC有关。HBV的基因结构S区前S1区:前S1蛋白调节机体免疫应答前S2区:前S2蛋白PHSA-R、入侵肝细胞桥梁S区:HBsAg病毒复制指标之一C区pre-C区:HBeAg复制活跃、传染性强标志C区:HBcAg于受染肝细胞和Dane颗粒内P区DNA聚合酶X区HBxAg激活病毒复制和癌基因表达表23－3HBV不同基因型和血清型的地区分布基因型血清型主要地区Aadw2,ayw1北欧、西欧、非洲、美洲Badw2,ayw1东南亚、中国、日本Cadr,ayr,adw2东亚、中国、日本、波利尼西亚等Dayw2,ayw3南欧、地中海、印度Eayw4西非Fadw4,adw2,ayw4美国土著人、波利尼西亚、中南美Gadw2美国、法国H?尼加拉瓜、墨西哥、美国HBV血清学分型HBsAg抗原复杂抗原决定族“a”、“d/y”、“w/r”分十个亚型，主要为adw、ady、ayr、ayw四型，我国长江以北adr为主，长江以南adr和adw混存。血清学分型与基因分型不一致Partiallydouble-strandedDNAA(n)附着和侵入？(-)-DNA分泌？mRNAcccDNA的形成？DNApolRT核心包装？HBV移行？外膜装配？HBV的复制过程AntigensandAntibodiesofHBV表面抗原（HBsAg）表面抗体（抗-HBs）核心抗原（HBcAg）核心抗体（抗-HBc）e抗原（HBeAg）e抗体（抗-HBe）HBsAg最早出现的血清学标志之一是HBV感染的基本标志HBsAg阳性见于乙肝的潜伏期、急性期慢性乙肝病毒携带与HBV感染有关的肝硬化和原发性肝细胞癌注意HBsAg阴性并不能完全排除HBV感染HBV抗原抗体系统第二节乙型肝炎抗-HBs特异性中和抗体、保护性抗体抗-HBs阳性可见于乙型肝炎恢复期，在HBsAg消失后间隔一定时间抗-HBs出现隐性感染的健康人，自身产生了免疫力注射乙肝疫苗或乙肝高效价免疫球蛋白(HBIG)后，产生的主动或被动免疫第二节乙型肝炎HBcAg不能从血清中直接检出Dane颗粒经去垢剂处理HBcAg释放检测抗-HBc非中和抗体、分IgM和IgG主要见于慢性感染和既往感染抗-HBcIgM通常在出现症状时即可检出，一般持续约6个月，提示HBV复制，是急性感染的重要指标，也是慢性活动性肝炎的重要标志抗-HBcIgG在抗-HBcIgM下降及消失后出现，可伴随感染者终生存在第二节乙型肝炎HBeAg与HBsAg平行出现，较HBsAg消失早意义体内HBV复制、传染性强的标志急性乙型肝炎的辅助诊断判断预后的指标：HBeAg转阴，表示HBV复制减少或终止，预后好；若HBeAg持续阳性，则预后不良，易转为慢性抗-HBeHBeAg消失后出现无症状HBV携带者及非活动期慢性肝炎患者表示HBV在体内复制减少或终止，传染性减弱或消失第二节乙型肝炎HBsAg：乙肝病毒现症感染标志；抗-HBs：乙肝痊愈，产生保护性抗体；HBeAg：乙肝病毒复制指标；抗-HBe：乙肝病毒复制低下；HBcAg：乙肝病毒复制指标；抗-HBc：乙肝病毒既往感染或现症感染表23－4HBV感染血清学常见模式临床及流行病学意义HBsAg抗-HBs抗-HBcIgGIgMHBeAg抗-HBe潜伏期末期+﹣﹣﹣+/﹣﹣急性乙肝，病毒长期携带+﹣+++﹣HBsAg阴性的急性感染﹣﹣﹣+﹣﹣感染消除，抗-HBs尚未出现﹣﹣+﹣﹣﹣健康携带者+﹣++/-﹣+慢性乙肝，病毒长期携带+-++/-+-HBV近期感染，恢复期﹣+++/-﹣+HBV既往感染，已恢复﹣+/-+﹣﹣﹣﹣乙肝疫苗接种，暴露未感染或感染已恢复﹣+﹣﹣﹣﹣第二节乙型肝炎症状HBeAg抗HBeHBcAg总抗体抗HBcIgM抗HBsHBsAg0481216202428323652100典型的血清学变化图23－6急性乙型肝炎病毒感染并康复暴露后周数滴度抗HBcIgMHBcAg总抗体HBsAg急性期(6个月)HBeAg慢性期(年)抗HBe0481216202428323652年暴露后周数滴度典型的血清学变化图23－7发展为慢性乙肝病毒感染FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;IkedaKetal.JHepatol1998.肝硬化失代偿期肝硬化肝细胞癌(HCC)12–20%慢性乙型肝炎的自然史慢性乙肝根据慢性乙肝的自然史，5年后病情的进展：三、流行特征地区分布第二节乙型肝炎图23－8HBVDNA、DNAPHBVDNA：最直接、特异和灵敏的指标。HBVDNA聚合酶(HBV-DNAP)：直接反映HBV复制能力的指标。cccDNAcovalentlyclosedcircularDNA共价闭合环状DNAHBV的变异MutationS区变异前C区变异HBV的变异MutationS区变异：HBsAg与抗-HBs共存乙肝疫苗免疫失败乙肝免疫球蛋白预防无效HBsAg阴性的慢性乙型肝炎HBV的变异Mutation前C区变异：HBeAg阴性、抗-HBe阳性HBVDNA阳性。C区前C区信号肽HBeAg1896G-A,形成终止密码子HBcAgHBeAg不能产生，血清中出现抗-HBe。HBcAg的产生不受影响，病毒继续复制。乙肝病毒前C区突变HBV流行病学Epidemiology传染源：患者及亚临床感染者，慢性患者和病毒携带者是乙肝主要传染源。潜伏期：1-6个月，平均70天。传染期：急性乙肝传染期从起病前数周开始，并持续整个急性期。HBV流行病学Epidemiology传播途径：1.医源性传播：输血及血制品、药物注射和针刺等。2.母婴传播：经胎盘、分娩、哺乳喂养等方式。3.性传播和密切接触传播。HBV流行病学Epidemiology易感性与免疫力：新生儿不具有来自母体的先天性抗-HBs，普遍易感。流行特征：散发，季节性不明显，中国高度流行地区。HBV的预后Prognosis成人:90％痊愈，10％慢性化;儿童:新生儿90％慢性化;儿童90％慢性化.HBV的预防Prevention主动免疫：乙肝疫苗保护率77％～92％被动免疫：高效价免疫球蛋白(HBIG)，医务人员意外感染的紧急预防及HBeAg母亲所生的新生儿,HBIG为200IU/ml。预防医源性传播。HCV病原学MicrobiologyCV属黄病毒科为RNA病毒基因组为单股正链RNA9.4Kb分类:Simmonds基因分类法:1、2、3、4、5、6,亚型以a、b标示,我国以1b和2a多见基因同源性＜80%为不同型基因同源性＜90％为不同亚型HCV基因结构图结构蛋白编码区非结构蛋白编码区5’NCCE1E2/NS1NS2NS3NS4NS5-3’NC309-341nt27-55ntORFHCV,EM丙型肝炎病毒(HCV)HCV:含9400个核苷酸的单链正股RNA病毒基因组.HCV基因组：5′NCR-C-E1-E2/NS1-NS2--NS3NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-3′NCRC区编码核蛋白与核酸组成核衣壳E区编码的包膜蛋白为病毒外壳主要成分，可能含有与肝细胞结合的表位，E2/NS1区有2个HVR，与病毒变异有关。NS5编码非结构蛋白，其中NS5A、NS5B表达依赖RNA的RNA聚合酶，参与病毒复制HCV的变异与分型根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型HCV分为1～6型1型1a、1b、1c2型2a、2b、2c3型3a、3bHCV的特点HCV高度变异，易导致慢性化.HCV血液浓度低，不能检测HCVAg抗-HCV无保护作用.抗-HCVIgM和IgG是存在HCV感染的标志HCV-IgG低滴度提示病毒处于静止状态,高滴度提示病毒复制活跃HCV-RNA是病毒感染和复制的直接指标,可进行定量检查和基因分型黑猩猩对HCV易感，可成为丙肝模型。HCV病毒的变异性RNA病毒自我修正功能差，变异性大不同地区30%-50%差别同一病人血中可有数种不同的毒株，即准种(quasispecies)为治疗效果差，免疫逃逸的原因HCV流行病学Epidemiology传染源：患者及亚临床感染者。急丙肝炎起病前12日即有传染性。传播途径：主要通过血液及血制品传播，其次为注射毒品和不洁的注射。HCV流行病学Epidemiology易感性与免疫