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第一章药理学总论绪言一、药理学的性质与任务每位医生在给病人使用药物之前都会遇到以下的问题：1、究竟是否需要用药2、希望用药后病人的状况获得何种改变3、拟用的药物是应能够达到此目的4、能掌握正确的给药方法，使药物在合适的时刻，合适的部位，达到合适的浓度，并持续合适的时间。5、该药可能还有哪些其他效应，这些效应是否有害。6、权衡利弊。要做到以上几点，就必须具备良好的药理学知识，对每个药物都有一个全面的认识，指导我们合理用药，这就是药理学的重要任务之一。我们将在绪论中着重介绍有关药理学的一些重要概念和意义，在绪论中着重介绍药物的作用、用途和不良反应。什么是药理学？药理学是研究药物的学科之一，是研究药物与机体（包括病原体）之间相互作用规律的一门科学。什么是药物？药物是能对生物机体产生某种生理或生化作用，并用于预防、治疗、诊断疾病或用于计划生育、杀灭病媒及消毒污物的化学物质。包括保健药。（一）、药理学研究的主要内容：药物效应动力学研究药物对机体的作用和作用原理。药物代谢动力学研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态规律。可见药理学研究的主要对象是机体，属于广义的生理学范畴。它与主要研究药物本身的药学科学有明显的区别，药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础，为指导临床各种合理用药提供理论基础的桥梁学科。（二）、药理学的主要任务：1．阐明药物作用机制2．改善药物质量，提高药物疗效。3．开发新药4．发现药物新用途5．阐明机体的生理、生化现象，推动其发展。（三）、药理学的研究方法：药理学的研究主法是实验性的。即在严格控制的条件下，观察药物对机体或其组成部分的作用规律并分析其客观作用原理。近年来逐渐发展而设立的临床药理学是以临床病人为研究和服务对象的应用科学。其任务是将药理学基本理论转化为临床用药技术，即将药理效应转化为实际疗效，是基础药理学的后继部分。（四）、学习药理学的主要目的：是要理解药物有什么作用、作用机制及如何充分发挥其临床疗效尽量避免对机体有害的不良反应。1二、药理学与药物的发展史药理学的发展大致可分为两个阶段，现代药理学是从药物学（即本草学）的基础上发展起来的。（一）、药物学（本草学）（哲学）从公元前一世纪的的《神农本草经》至明朝《本草纲目》，通过口偿身受、实际体验的方法，用朴素的唯物论解释药物的作用（以四气五味讲作用性质，以归经学说讲作用部位），并对药物进行筛选和评定，对药物的生态、形态、性味、功能和应用进行记载，在我国劳动人民同疾病作斗争中起了重要的作用。（二）、药理学（科学）真正成为一门现代科学是从十九世纪开始的，在德国（1820年～1879年R.Bucnhei）建立了第一个药理实验室，写出了第一本药理教科书，也是世界上第一位药理学教授。药理学通过现代科学技术，用科学的理论来解释药物的作用，在深度上出现了生化药理学、分子药理学等。化学的发展使人们能从植物药中提取有效成分和合成新药，扩大了药物的范围。生化学的发展为药理学的发展提供了可靠的科学方法，使人们能够观察药物对生理功能的影响，从而打破了药物作用的神秘观点，随着生物化学和分子生物学的发展，使药理学从整体、器官、细胞和亚细胞水平进入到分子水平，从深度上产生了生化药理学、分子药理学等。随着自然科学的相互渗透，出现了一系列药理学与其他学科之间的边缘学科，如临床药理学、精神药理学、免疫药理学、时辰药理学等。生物化学在药理学的发展中也具有极其重要的意义。激素、维生素的药理学就是生物化学发展的成果，尤其是近代的理论研究如受体学说，药物代谢等都是靠生物化学的理论和技术发展起来的。三、新药开发与研究新药的开发是一个非常严格而又复杂的过程。各药虽不尽相同，但药理研究却是必不可少的关键步骤。临床有效的药物都具有相应的药理效应，但具有肯定药理效应的药物却不一定都是临床有效的药物。例如抗高血压都能降低血压，但降压药并不一定都是抗高血压药，更不一定是能减少并发症，延长寿命的好药。因此新药开发研究必需要有一个逐步选择与淘汰的过程。为了确保药物对病人疗效和安全，新药开发除了需要有可靠的科学实践结果，各国政府还对新药生产上市的审批与管理制定了法规（《新药审批办法》、《新药审批办法中药补充和修订》），对人民健康及工商业经济权益予以法律保障。（一）新药的来源新药的来源包括：天然产物、半合成化学物质、全合成化学物质开发新药的途径：1.根据有效药物的植物分类学寻找近亲品种进行筛选。如甘味药（人参、党参、黄芪）能补能缓，是因其大部分所含成份都是机体代谢所需要的营养物质，如氨基酸、糖类、甙类、维生素等。2.从有效药物化学结构与药理活性关系推断，定向合成系列产品筛选。3.对现有药物进行化学结构改造（半合成）或改变剂型，以获得高效低毒应用方便的药物。24.对于机体内在抗病物质（蛋白成分）利用DNA基因重组技术（即将DN的特异基因区段分离并植入能迅速生长的细菌或酵母细胞，以获得大量所需蛋白药物）进行筛选。（二）新药研究新药研究过程一般分为三步：1．临床前研究：该阶段的主要内容为处方组成、工艺、药学、药剂学、药理、毒理学的研究。对于具有选择性药理效应的药物，在进行临床试验前还需测定药物在动物体内的吸收，分布及消除过程。临床前的药理研究是要弄清新药的作用范围及可能发生的毒性反应，在经药物管理部门的初步审批后才能进行临床试验，目的在于保证用药安全。2．临床研究：新药临床研究是确定一个药物在人身上是否安全有效的关键一环。一般按其目的分为四个阶段。首先应进行①安全性预测。可在少量自愿者（包括患者或正常人）进行，一般在10～30例正常成年志愿者观察新药耐受性、找出安全剂量。②有效性试验（10例）再选择有特异指征病人按随机分组，设立已知有效药物及空白安慰剂双重对照（对急重病人不得采用有损病人健康的空白对照）并尽量采用双盲法（病人及医护人员均不能分辨治疗药品或对照药品）观察，同时还需进行血药浓度监测计算药动学数据。③较大范围的临床研究：受试验例数一般不少于300例。先在一个医院以后可扩大至三个以上医疗单位进行多中心合作研究。最后一个阶段为④广泛的安全性，有效性考察：对那些需要长期用药的新药，应有50～100例病人累积用药半年至一年的观察记录，由此制定适应证、禁忌证、剂量疗程及说明可能发生的不良反应后，再经药政部门的审批才能生产上市。3．售后调研是指新药问市后进行的社会性考虑与评价，在广泛的推广应用中重点了解长期使用后出现的不良反应和远期疗效（包括无效病例），药物只能依靠广大用药者（医生及病人）才能作出正确的评价。小结本章关键词：药理学、药物、药物效应动力学（药效学）、药物代谢动力学（药动学）第二章药物效应动力学应力第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应（一）药物作用是指药物与机体细胞间的初始作用，是分子反应机制，有其特异性。例如强心甙能抑制心肌细胞膜上Na+-K+ATP酶活性。强心甙药物作用心肌细胞膜Na+-K+ATP酶药理反应心肌收缩力（二）药理效应是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同器官有其选择性。例如：强心甙能通过抑制心肌细胞膜上Na+-K+ATP酶活性。（强心甙的药物作用）而获得增强心肌收缩力的药理效应。因此药理效应实际上是机体器官原有功能水平的改变。即：惊厥原有功能水平提高兴奋/亢进镇静3原有功能水平原有功能水平降低抑制/麻痹1药理效应表现为：1.使机体机能活动提高（兴奋）或降低（抑制）。2.补充不足（维生素、激素）或改变体液成份。3.抑制或杀灭病原体以及癌细胞（化疗药）4.改变机体的反应性（免疫抑制药）2药理效应的选择性（药物作用特异性高）药物在适当剂量时，只对某些组织器官发生明显作用，而对其他组织器官作用很小或无作用。药物作用特异性高的药物不一定引起选择性高的药理效应。二者不一定平行，例如：阿托品具有特异性阻断M－胆碱受体的药物作用，但药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平消肌、腺体中枢神经功能均有影响，而且有的兴奋，有的抑制。一般来说，药物作用特异性强及药理效应选择性高的药物应用时针对性较好，可以准确地治疗某种疾病或某一症状。选择性低的药物副反应较多，但广谱药物在多种病因或诊断未明时也有其方便之处，例如，广谱抗生素、广谱抗心律失常药等。3药理效应的二重性：凡符合用药目的或能达到防治效果的作用叫做治疗作用（治疗效果）1.治疗（治疗效果）药理效应与治疗效果并非同义词。例如：具有扩张冠脉效应的药物不一定都是抗冠心病药（潘生丁），抗冠心病药也不一定都会取得缓解心绞痛临床疗效。2.不良反应其余不符合用药目的，甚或给病人带来痛苦的反应统称为不良反应。通常情况下，用药时治疗效果和不良反应会同时出现，这就是药物作用的两重性。二、治疗效果1．对因治疗用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病称为对因治疗，或称治本。例如：抗生素消除体内致病菌。2．对症治疗用药目的在于改善症状称为对症治疗，又称治标。对症治疗虽未能根除病因，但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病都是必不可少的，在某些重危急症如休克、惊厥、心衰、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。三、不良反应不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药原性疾病。例如庆大霉素引起的神经性耳聋。肼苯哒嗪引起的红斑狼疾等。1.副作用是在治疗量下与防治作用同时出现的和用药目的无关的作用，一般不太严重。这是由于药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副反应（副作用）。例如：阿托品抑制腺体分泌――麻醉前给药（口干）松弛平滑肌――解除胃肠绞痛（腹胀气）麻黄碱松弛支气管平消肌――平喘兴奋中枢神经系统――失眠副作用是可以预知的，也是可以转化的。42.毒性反应是在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。一般比较严重。毒性作用一般是药理效应延伸，是可以预知的，也是应该避免发生的不良反应。例如：泽地黄――室颤催眠药――呼吸抑制、昏睡根据中毒症状发生的快慢和接触药物过程毒性反应可分为：①急性毒性是指一次或突然使用过大剂量立即发生的毒性反应，急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能。②慢性毒性是长期反复使用蓄积后逐渐发生的毒性反应。慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌、致畸胎和致突变等三致反应也属于慢性毒性范畴。由此可见，企图增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是有限度的，过量用药十分危险的。防止毒性反应发生的主要措施：1.控制剂量或给药时间间隔。2.注意剂量个体化。③后遗效应是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。例如：长期应用肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下数月内难以恢复。④停药反应是指突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应。例如：长期服用可乐定降血压，停药次日血压将激烈回升。可乐定（—）突触前膜α2（负反馈）长期使用后α2对NA敏感性，调节不足，突然停用可乐定取消负反馈，末梢大量释放NABp⑤变态反应是一类免疫反应，也称过敏反应。常见过敏体质病人，临床表现各药不同，各人也不同。反应性质与原有效应无关，反应严重度差异很大，与剂量无关，从轻微的皮疹，发热至造血系统抑制、肝肾损害、休克等，可能只有一种症状，也可能多种症状同时出现。停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。致敏物质可能是药物本身，可能是其代谢物，也可能是药剂中杂质。临床前常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。可见这是一类非常复杂的药物反应。例如：青霉素—过敏性休克（呼吸困难、血压下降、昏迷）⑥特异质反应少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比例。药理拮抗药救治可能有效，这种反应不是免疫反应，不要预先敏化过程，这是一类药理遗传异常所致的反应。例如：骨骼肌松弛药司可林特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏。小结药物作用药理效应特异性选择性治疗效果不良反应副作用毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应第二节药物剂量与效应关系剂量－效应关系药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切