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第四十六章抗恶性肿瘤药AntineoplasticDrugs恶性肿瘤：死亡率排名第二8072006201504000450010002000300040005000年新发病数年死亡数年病例数全球中国儿童肿瘤发病率在逐渐升高。在5-10岁儿童中，恶性肿瘤在造成死亡病种中排名第一位。提高肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤的新方法已成为现代医学所面临的最大挑战。恶性肿瘤:人类死亡的元凶现代医学面临的重要挑战之一良性恶性肿瘤(tumor)Carcinoma癌Sarcoma肉瘤Leukemia白血病癌症(cancer)Cancer恶性肿瘤病因学研究与抗癌新机制发现了细胞周期的关键分子调节机制——1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)1232001年Nobel生理学或医学奖获得者细胞周期控制点学说（checkpoint）chemicalphysicalvirustumorsuppressorgeneOncogene+-Genes增殖基因被开启或激活抑癌及分化基因被关闭或抑制无限增殖状态InhibitingtheformationofbloodvesselsAngiogenesis:Cancercells—growthfactors—endothelialcells—formnewvesselsDr.Folkman’sWar:Angiogenesisandthestruggletodefeatcancer恶性肿瘤治疗的新药物肿瘤细胞凋亡诱导药肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26）抗肿瘤侵袭及转移药生物反应调节药（如干扰素、Gleevec）肿瘤耐药性逆转药纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）恶性肿瘤的传统治疗方法•手术•放疗•化疗（药物治疗）•(中医治疗)里程碑----------------------------------------------1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s环磷酰胺、氟尿嘧啶1970s顺铂、阿霉素1990s紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s靶向治疗----------------------------------------------人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后筛选了50～60万种药物，现在临床有用的药物有50余种，是手术治疗与放射疗法的合理补充恶性肿瘤化疗史化疗适应证•造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤•某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌•实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者•实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者第一节抗恶性肿瘤药的药理作用机制一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制二、抗肿瘤作用的生物化学机制增殖期细胞数增长比率=（GF）总细胞数GF大：对化疗药物敏感GF小：对化疗药物不敏感2.非增殖细胞群对药物不太敏感，是复发根源（G0期）（一）细胞增殖类群1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖细胞增殖周期分为四期•肿瘤细胞的增殖动力学SDNA合成期G2分裂前期M分裂期无增殖力细胞G0静止期G1合成前期（二）根据细胞增殖周期的药物分类1.周期非特异性药物(CCNSA)：杀增殖周期各期细胞及G0期细胞，如：多数烷化剂、多数抗癌抗生素、氮芥、丝裂霉素等2.周期特异药物（CCSA）：对增殖周期某期有较强作用，对G0期细胞不敏感，如：抗代谢药：S期长春碱类：M期干扰核酸生物合成影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能调节激素平衡2.抗肿瘤药作用的生化机制第二节常用的抗恶性肿瘤药抗肿瘤药的分类根据药物化学结构和来源分1.烷化剂：氮芥，环磷酰胺2.抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基脲，阿糖胞苷3.抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素4.抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱5.激素类药：地塞米松，他莫昔芬6.其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素一、烷化剂•具有活泼的烷化基团•与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂•在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害1.本无烷化活性，在体内经P450代谢成有活性的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤3.不良反应：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次给药、利尿药、应用美司钠）环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）二、抗代谢药干扰核酸代谢的药物：主要作用于S期–抗叶酸类：甲氨喋呤，阿糖胞苷；–抗嘌呤类：6-MP；–抗嘧啶类：5-FU；–核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）药理作用：又名氨甲蝶呤,化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。临床应用：儿童急性白血病绒癌、恶性葡萄胎骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌头颈部肿瘤其他：鞘内注射不良反应：骨髓抑制消化道症状肝、肾功能损害生殖功能减退（少数）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）预防：甲酰四氢叶酸药理作用：本身无抗肿瘤活性，在细胞内转化为5F-dUMP，抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP甲基化生成dTMP，从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶（5-FU）临床应用及不良反应：主要用于治疗实体瘤，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性腹泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。“手足综合征”腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。体内在HGPRT作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。儿童急淋白血病缓解期的维持治疗。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）影响微管蛋白的药物：长春新碱类（阻止微管蛋白聚合）紫杉醇、紫杉特尔（阻止微管解聚药）干扰核糖体功能：三尖杉酯碱类。抗肿瘤抗生素：博来霉素类、阿霉素三、天然产物及其衍生物长春碱(VLB)、长春新碱(VCR)药理作用长春花机制：影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止细胞周期特异性药物：M期治疗播散性非精原细胞睾丸癌VLB与顺铂和博来霉素联合应用，首选急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌VCR与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞性白血病缓解率达90%。临床应用两者区别VLB的不良反应主要为骨髓抑制，表现为白细胞减少。VCR的主要毒性：神经毒性。不引起严重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的药物联合应用。VCR神经毒性比VLB严重，为限制剂量的主要因素。被剥皮的红豆杉在流泪南方周末•观察版2001-10-18转移性卵巢癌、乳腺癌；过敏反应、周围神经病变。紫杉醇(paclitaxel)四、影响体内激素平衡的药物乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。治疗：用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。缺点：激素作用广泛，副作用较多•糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋•雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌•雄激素：晚期乳腺癌五、其他三氧化二砷维A酸化疗的两大障碍•毒性反应•耐药性第三节抗恶性肿瘤药应用中的常见问题一、毒性反应1.近期毒性（1）共有反应（早）•骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺酶外•消化道反应：恶心、呕吐•脱发（2）特有反应（晚）心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类肾和膀胱毒性：CTX、顺铂神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇2.远期毒性•第二原发性恶性肿瘤•不育和致畸二、耐药性•天然耐药性(naturalresistance)•获得性耐药性(acquiredresistance)•多药耐药性(MDR）三、联合应用抗肿瘤药物目的：1.↑抗瘤效果2.↓药物毒副作用3.↓耐药瘤株产生原则1.从细胞增殖动力学出发进行设计-将作用于不同时相的药物合用，在不同环节上杀灭肿瘤；-交替应用周期非特异性药物和周期特异性药物。2.从抗肿瘤药物的抗瘤机制进行设计应用不同作用机制的抗肿瘤药物以增强疗效3.从减低药物的毒性出发设计骨髓抑制毒性大的药物应与毒性小的合用。4.从抗瘤谱进行设计根据抗瘤谱的不同来选择药物5.给药方法设计无论是联合用药还是单药治疗，一般使用机体所能耐受的最大剂量原因：--有利于大量杀灭瘤细胞，减少耐药性发生；--有利于机体正常组织的迅速恢复。本章要求1.了解抗肿瘤药的细胞生物学基础。2.了解抗肿瘤药的分类及代表药。3.掌握抗肿瘤药的毒性反应。