老年糖尿病与心血管疾病

老年糖尿病与心血管疾病糖尿病是现代社会最常见的一种代谢性疾病，全球目前有超过1.5亿糖尿病患者，其中2型糟尿病占大约90％。2007～2008年我国进行的糖尿病流行病学调查成人患病率已经超过10％。糖尿病患者出现心血管疾病的危险性显著增加。糖尿病是冠状动脉粥样硬化及周围血管病的明确危险因素，相对危险性平均男性增加2倍，女性增加3倍。美国的一项研究显示65岁以上老年人每年的健康花费是3400美元，有糖尿病没有并发症的患者增加1.6倍，有糖尿病及心肌梗死的患者增加4.1倍。如何科学、有效地控制糖尿病、减少心血管并发症，无论从医学方面还是卫生经济学方面都是迫切需要解决的问颢。一、糖尿病的病理生理改变二、糖尿病的心血管并发症三、糖尿病患者心血管疾病的治疗四、高血压与糖尿病五、脂代谢异常与糖尿病六、降糖药物的选择七、强化降糖是否有心血管益处一、糖尿病的病理生理改变糖尿病的慢性并发症传统上分为2类：①微血管并发症，包括视网膜病变、神经病变、肾脏病变；②大血管并发症，包括冠心病、脑血管疾病以及周围动脉疾病。微血管并发症是糖尿病特有的，然而大血管并发症在有无糖尿病的患者中是相似的。1.微血管并发症的病理生理慢性高血糖是微血管并发症的主要根源。严格控制血糖可以降低1型和2型糖尿病所致的肾病、视网膜病变、神经病变的发生和进展。心脏微血管功能异常导致冠状动脉血流的自主调节和血管紧张度受损，因此冠状动脉最大血流量和冠状动脉储量减少。糖尿病患者虽还未证实在微循环存在阻塞改变，其他结构改变(中膜增生、血管周围纤维化，内膜增生)已经被证实。这些组织病理改变以及微血管的内皮功能受损可以解释在糖尿病患者更容易出现无症状心肌缺血、心纤维化、左心室功能异常。2.大血管病变的病理生理糖尿病通过慢性高血糖、胰岛素抵抗和脂代谢紊乱导致动脉粥样硬化。高血糖和胰岛素抵抗通过减少一氧化氮形成，使内皮依赖的血管舒张功能受损。糖尿病患者内皮素-1的水平升高，可以刺激血管收缩，引起血管平滑肌增生，激活肾素。血管紧张素系统。糖尿病还可促进泡沫细胞在内皮下聚集。除了上述对血管壁的致动脉粥样硬化的作用，其对凝血系统也有不利影响，导致血小板激活，增加凝血活性。二、糖尿病的心血管并发症心血管系统可能出现的糖尿病并发症包括冠心病、充血性心力衰竭和左心室功能异常、自主神经病变、外周动脉疾病、卒中。三、糖尿病患者心血管疾病的治疗1.急性冠状动脉综合征特异性针对糖尿病人群的急性冠状动脉综合征的治疗作用进行的研究很少。一些临床试验的亚组分析都显示在糖尿病患者中急性冠状动脉综合征的现代治疗是有益的。急性冠状动脉综合征的治疗在老年患者无论有没有糖尿病都是相似的，几乎没有差别。2.急性冠状动脉综合征时的血糖控制高血糖可以引起多种不利的生物化学改变：激活炎症和血栓通路增加氧化应激减少缺血后微循环的舒张血管的作用减弱对血管舒张因子的反应减少冠状动脉侧支血流一氧化氮合成减少这些改变在急性冠状动脉综合征中都是不利的因素。相反，胰岛素有抗炎症和抗血栓的作用，具有血管舒张因子的作用，抑制血小板活性。对于糖尿病合并急性冠状动脉综合征者，给予严格的血糖控制和(或)胰岛素可能改善预后。3.慢性缺血性心脏病慢性缺血性心脏病和稳定型心绞痛的药物治疗在老年患者无论有无糖尿病都是一样的。稳定型心绞痛的患者推荐用阿司匹林选择性β-受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)他汀类。其他还有长效和短效硝酸酯类、钙通道阻滞剂、氯吡格雷等。没有证据显示这些药物对糖尿病有不利的影响。四、高血压与糖尿病糖尿病患者高血压的患病率增加，而高血压患者糖耐量受损的发病率增加，并且口服葡萄糖耐量后胰岛素释放也增加。高血压增加动脉粥样硬化的危险性在糖尿病患者比非糖尿病患者更显著。糖尿病患者比非糖尿病患者5年中主要心血管事件和卒中的发生率增加几乎2倍。糖尿病患者血压的控制目标130/80mmHg糖尿病患者强化控制血压是重要的，抗高血压药物的选择相对不那么重要，除非对某种药物有特殊的指征。通常用于治疗高血压的药物(β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACEI、利尿剂)对合并糖尿病的患者有效。小剂量利尿剂治疗的相对益处在糖尿病患者与非糖尿病患者相似，而绝对益处糖尿病患者低于非糖尿病患者ACEI和ARB可以减慢糖尿病肾病的进展，因此合并微量清蛋白尿时应作为首选药物。在心绞痛或心肌梗死患者应选择β-受体阻滞剂。大多数台并高血压的老年糖尿病患者需要1种以上降压药物以达到理想的血压控制。五、脂代谢异常与糖尿病糖尿病患者通常合并2种脂代谢异常。LDL-C升高:这可以导致动脉粥样硬化形成，造成斑块破裂以及急性冠状动脉事件。致动脉粥样硬化的血脂紊乱，以甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白(HDL)水平降低、低密度脂蛋白(LDL)水平正常或轻度升高等。这两种疾病与动脉粥样硬化进展和心血管事件独立相关。已有明确证据证明他汀类药物在糖尿病合并心血管患者中的获益。六、降糖药物的选择治疗2型糖尿病的方法是生活方式干预联合药物治疗。戒烟、减肥、增加运动、限制饮食热量是主要的生活方式干预。常用的口服降糖药磺脲类-刺激胰岛素分泌；双胍类-减少肝糖原产生，增加胰岛素敏感性。新的第2代磺脲类药物(格列吡嗪、格列齐特)比老的药物(格列本脲)使患者的生存率更高，尤其与二甲双胍联合应用时。两类新型降糖药：α-糖苷酶抑制剂--抑制胃肠道吸收糖类和噻唑烷二酮类(TZD)。双胍类药物作为2型糖尿病患者的一线降糖药几乎每个需要服药的2型糖尿病患者都要长期服用。即使由于胰岛B细胞功能受损需要使用胰岛素，也需在二甲双胍使用足够量的基础上使用，否则胰岛素剂量很大也不能获得良好的血糖控制。老龄并不是使用二甲双胍的禁忌，但必须注意肾功能异常。故开始使用二甲双胍前和用药后至少每年都要监测血肌酐水平。治疗糖尿病的最新降糖药物是肠促胰素类似物(艾塞那肽)和抑制肠促胰素降解的药物(西他列汀)。肠促胰素是一种胃肠道产生的激素--可以促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素分泌，抑制胃排空，控制食欲，减少摄食。西他列汀可以降低糖化血红蛋白0.5％~1.0％，未出现体重增加。这些新药对2型糖尿病患者大血管并发症和心血管终点的作用尚不明确。七、强化降糖是否有心血管益处强化血糖控制能否减少心血管事件的风险仍需进一步研究。DCCT研究证实严格血糖控制可减少1型糖尿病患者糖尿病微血管并发症的发生和进展。然而，血糖控制对大血管并发症的作用仍不明确。在DCCT研究中1型糖尿病心血管疾病的患病率和病死率有减少趋势，但无统计学意义。并且，在随访研究证实，强化治疗和糖化血红蛋白水平都未影响颈动脉内膜厚度。但是，在长期随访中(平均6.5年)强化血糖控制减少心血管事件的危险性42％(P=0.02)，减少心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死或卒中57％(P=0.02)。UKPDS研究证实，与常规治疗组相比，磺脲类/胰岛素强化治疗组在治疗期间仅任何糖尿病相关终点、微血管病风险显著降低；但这种干预对大血管疾病的作用不明显，降低大血管并发症没有达到统计学意义，用磺脲类或胰岛素强化治疗的患者与常规治疗组之间心血管事件没有差异。2008年第44届欧洲糖尿病研究学会年会，牛津大学霍尔曼(Holman)等公布了UKPDS试验结束后10年随访的最新结果。试验结束后10年随访结果显示，磺脲类/胰岛素强化治疗组除了上述2个终点事件的发生风险同样显著降低外，糖尿病相关死亡(17％，P=0.01)、心肌梗死(15％，P=0.01)和全因死亡(13％，P=0.007)的相对风险也显著降低。UKPDS研究证明在超重的2型糖尿病患者中，二甲双胍强化治疗可显著地降低心肌梗死风险(39％，P=0.01)，延长患者生存时间，从而使二甲双胍成为首个有大型循证医学证据支持的具有心血管保护作用的降糖药物。试验后10年随访结果，二甲双胍组观察到心肌梗死风险下降33％(P=0.005)；任何糖尿病相关终点风险下降21％(P=0.013)、糖尿病相关死亡风险下降30％(P=0.01)、全因死亡相对风险27％(P=0.002)。上述结果提示，在随访10年间强化治疗与常规治疗组的血糖差异在早期就已消失，但强化治疗组微血管病风险持续下降，心肌梗死和全因死亡的风险下降显著。由此证明，早期强化降糖治疗对微血管和大血管并发症都具有长期的后续效应。退伍军人糖尿病事件研究(VADT)是一项针对350名男性平均年龄60岁、2型糖尿病平均病程7.8年的患者的研究，他们被分为标准治疗组和强化治疗组。这项研究证实虽然在27个月随访时两组糖化血红蛋白相差4％，但强化治疗组比标准治疗组在总病死率或心血管疾病病死率上没有差异。不同研究中强化降糖治疗对心血管事件的不同影响，动摇了一些临床医师对强化降糖治疗的信心，也引发了糖尿病专家、学者的争论。有学者认为，VADT研究中强化降糖治疗之所以对患者心血管预后无有利影响，最主要的原因是这些研究入选的都是糖尿病晚期患者，强化降糖治疗太晚，以致无法遏制糖尿病进程。在心脏手术和PCI时严格控制血糖的作用已被广泛研究，但报道的结果仍有很多争议。心脏手术后高血糖是并发症的独立危险因素。相似的，PCI时高血糖可能导致糖尿病患者的再狭窄。有些研究报道，在手术中用极化液或持续胰岛素输注治疗可以改善冠状动脉旁路移植(CABG)术的预后，但是有些报道显示无效。例如，近期一项单中心研究，对心脏手术中胰岛素强化冶疗与传统血糖控制比较，两组患者围术期病死率间没有差异。这些有争议的报道有证据表明以胰岛素为基础的治疗以及保持血糖正常是有益的，可以降低危重患者或行PCI治疗患者的病死率(尽管程度不大)。目前仍没有研究系统评价年龄65岁的患者严格控制血糖对心血管疾病的作用。除了控制血糖，大血管疾病的多种危险因素提示糖尿病患者的优化治疗还包括控制血压纠正脂代谢紊乱纠正其他危险因素(吸烟、肥胖、体育运动)。近期报道的Steno-2研究结果显示，强化治疗高血糖、高血压、脂代谢紊乱、微量清蛋白尿、生活方式干预联合阿司匹林治疗可降低2型糖尿病患者心血管疾病的风险大约50％。还需要进一步的大规模前瞻性随机研究来判定强化血糖控制对预防糖尿病大血管疾病的作用。谢谢！