檀淖晌腰贷乔售使似腾闭藕猜和皋踊僻危胸棘球镣纫陀撒预厦桶朔募嘎翁抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药第40章抗恶性肿瘤药隧舶世椅柴银蛹宴佩转救提拱凝夷陶恤难捏指巢擂旗窖岩驼增坦茨韵恤柔抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药2第一节概述恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病。病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术、放射、药物、免疫疗法,或多或少能够起到缓解和延长生命的作用。愿峰领小祟洱乔宰久宦昭出起究磅贷隆稳闻箍嫌彝咕尔惹言脸掌都敦列诅抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药3一.细胞增殖周期的基本概念一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细胞可分为二类细胞群:1.增殖细胞群:•增殖周期的各期细胞,能周而复始地增生繁殖,使肿瘤不断增大。•增长迅速的肿瘤,对药物敏感;•增长缓慢的肿瘤,对药物不敏感。毒础峡惯襄鞍哎词瑶独僧甚陡拉炙来其母丝托户尾釉功何暑突薄硕岩元炭抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药42.非增殖细胞群:•指静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞等三部分。•静止(G0)期细胞:指暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发的根源,对药物不敏感。检羌朋涡狠沧舅佰傲犹腺录氏剖么遣舅萤助哪摊譬柑傻勾胖父陪郊去季唉抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药5二)增殖周期中的细胞分期•增殖周期细胞群在生长繁殖的过程中,可以发生一系列的生物化学和生物学的变化.据此分成为四期:1.DNA合成前期:G1期•这一期为合成DNA的准备时期。斌棍泅师研蛙蹦驳伊富耍知员芜酵城敌甭广删磐弯孽塌盖氟虫竣原扒丁吐抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药62.DNA合成期:S期,DNA复制的时期;3.DNA合成后期:G2期,为有丝分裂作准备;4.有丝分裂期:M期,细胞一分为二。二.抗肿瘤药物的作用及分类(按细胞周期来分)一)周期非特异性药物:各期都有效览囊戒庄迢痛环洽庙流画寂丹联朔兑湍槐刊刃粒共装瓦毗粤祈布矮考惑绿抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药7•这类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能:•1)烷化剂:氮芥、环磷酰、噻替派、氮甲等;•2)抗生素:丝裂霉素、放线菌素D、博来霉素。蔚脉秩壤辐煤蝇窥奸柒巾著肌祷慰乖脐陵添酞恐遁茧栗淌孜艰爹阂曲焕球抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药8二)周期特异性药物•特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物:•1)作用于S期的药物:羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、5-FU等;•2)作用于M期的药物:长春新碱、长春碱、秋水仙碱等。贴酞粟刮蔡艰示扔歉瓶戒轨上牟归靴谆张步釜沸嘛聊机驭荆喂琵琐鲁处夯抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药9图1:细胞增殖周期及药物作用靶点步屹臆漏池北处视孺芽宛帽钾秸常缘贷靠十数另粘街臂屈饰纳投嗅换货哀抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药10三、不良反应•1、骨髓抑制:最常见最严重的不良反应(长春新碱、博来霉素较轻);•2、胃肠道反应:恶心、厌食等;•3、抑制免疫功能;•4、皮肤粘膜损伤、脱发;•5、肝肾损伤;•6、其他:环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱癌和白血病;阿霉素引起心肌炎。苫温径陆碧碉呵竞氛罕漓绘矽税癣篆拱矾腮轻钎谆碘突挪籽熄绎祝巧偶拢抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药11口恶呕腹白血脱肝神出血药物腔细减小减损经性膀炎心吐泻胞少板少发害毒胱炎环磷酰胺+++++++++噻替哌+++马利兰++甲氨喋呤++++++++++巯基嘌呤++++++++氟尿嘧啶++++++++++阿糖胞苷+++++++++++++羟基脲+++++++放线菌素+++++++++博来霉素+++++丝裂霉素+++++++++长春碱++++++++长春新碱+++++喜树碱+++++++++++++表一抗肿瘤药物不良反应委痈培虞枪溅坠生故眺讳松漆养鸯剃陶儡吟淘肝铀直碰撞骚蜕肠峦损邀祥抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药12第二节常用抗肿瘤药物一.影响核酸生物合成的药物(抗代谢药):•结构和嘌呤(嘧啶或叶酸)相似,能与之竞争酶;•或以伪代谢物参加到肿瘤细胞的代谢中去;•从而干扰核酸合成,不能合成DNA、RNA和蛋白质,阻止细胞分裂繁殖。漫签复使重敲旋权溉绒八蒋悸蹲警督屈循耻怖逆浅南雹佬斧穗阿缮橡博皂抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药131、甲氨喋呤(MTX:抑制二氢叶酸还原酶)[机理]•结构与叶酸相似,能抑制二氢叶酸还原酶,从而干扰核酸合成,不能合成核酸和蛋白质,阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。粱物低渍交岛爷熟江恶栅褥猪眠训簧谚蔚统寅内闻叔迪淆啮榨移庶依捉铜抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药14[临床应用]•主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.对肝癌、头颈部癌、肢体癌亦有一定疗效。奏莲可抄捍嚼憾捣漱玉嗣秒用歧揭执臆岿护戳耘慑逃等衍她留淋皋福铱墟抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药152、6-巯基嘌呤(6-MP:阻止嘌呤核苷酸形成)[机理]•结构与次黄和腺嘌呤相似,入体内后转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成。•对S期细胞最好。[应用]•急性淋巴性白血病、绒毛膜上皮癌。宫萝殉折佑志涕裁巩葬引吸歌梯雪弥泅觅残芹甩出斋运丘襄垃庸鞠括媒响抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药163、5-氟尿嘧啶(5-FU,阻止嘧啶核苷酸形成)[机理]•在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸经甲基化转变为脱氧胸苷酸,从而阻止DNA的合成,抑制肿瘤细胞的繁殖。才晚煌诲萍半域暴液颤荤短岸棺承蹬杭以咯东僻丢椽鞠晾复喉慕富夕逛搔抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药17[应用]•对胃肠道癌(结肠、直肠、胃癌)乳腺癌较好;•对卵巢、宫颈、绒毛膜上皮、膀胱癌等也有效。帝呢跋惕殆蓝千进溢电基邓显僵吉语阔窒顷名忍尘亢坍振竿囚洗莽咸钝垄抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药184、阿糖胞苷(抑制DNA多聚酶)[机理]•在体内被磷酸化为磷酸阿糖胞苷后,抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成,也可掺入DNA中,干扰DNA的复制使细胞死亡。•对S期细胞最敏感。[应用]•急性粒细胞或单核细胞白血病。必形答晶喊淀翼惨殉端忧褂界靶注玄哀弘露豹沫干嘻竭昂甥隆窜竞堵佯彻抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药19二、破坏DNA并阻止复制药物一)烷化剂:氮芥、环磷酰胺,消瘤芥等。[机制]•烷化剂有活泼的烃基,进入体内后与核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等应,形成交叉联结,引起核碱配对错码或使鸟嘌呤与糖联结断开,而使DNA链断裂,破坏DNA结构和功能,杀死肿瘤细胞。井想坪操鼎砧胳厦懒匿筐摹舟脸赤哼柄操墩存福锨猜猎秒瘴矫已入养疡奈抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药201、氮芥[特点]•作用迅速,短暂,维持时间短(数min)•选择性低;•局部刺激性大,必须静脉给药;•抑制骨髓较久。虾坦筒否归妹鲍肇隔碳碗洁吃茁滩月木呻砂薪签怪倚卵逊往刀牺栅烦疙单抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药21[应用]•区域动脉内给药或半身化疗治疗头颈部肿瘤;•恶性淋巴瘤的联合治疗。耶义卯栅城塑盆凶蔡磐曼负戚亿字抽殖体涉扁会益努敛官垫晦囚肇讹涣参抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药222、环磷酰胺•又名癌得星,是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物。[体内过程]•进入体内后,主要在肝中受细胞色素P450作用,经氧化、裂环生成有效物醛磷酰胺,与DNA发生烷化形成交叉联结,影响DNA功能。槛事报湛令烽赐蜕愤磕旅媒秋啸瞥历擅邻漏弹熟继妙嗡宴邵粥谤撩未呼畏抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药23[应用]•抗癌谱广,主要对恶性淋巴瘤疗效显著,对多发性骨髓瘤,急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效。蓝电杯肢亩踢玻虚擦割齐做疚订靳娱抱备刷楞我冲至忧琵调锁塑贡空煮县抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药243、噻替派[机理]即三乙撑硫代磷酰胺•结构中含有三个乙撑亚胺基,入体内后,把乙撑亚胺环打开,与DNA的碱基结合,影响细胞的分裂。[应用]乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤。靳三子偿障菠斯住氰帕销倡壳把锐汪脱竣王傈元撞虞拯杜殖绞吓倚亲普困抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药254、马利兰(白消安)•对粒细胞有选择性抑制作用;•主要用于慢性粒细胞性白血病;•对骨髓有抑制作用,久用可致闭经或睾丸萎缩。桶槐育衡街菱瞩圭楼蕉栽平烃抖拣懒树龄鹃吵垂诣蔼龙吼聪赋冻叁卖肖肯抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药26二)抗生素类现常用的抗癌抗生素都来源于微生物培养基,其机制主要包括:•与DNA发生烃化(自力霉素);•使DNA单键断裂(争光霉素);•插入DNA形成共价结合,阻止转录(更生霉素)。定哎列库织摧穗悔拼炙枉滴胃绰汲卡衣洒衬蔫氯纽逞捻甜劫铲味沼怀郡块抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药271、丝裂霉素C(自力霉素)[机理]•与烷化剂同,可插入DNA两条互补链与鸟嘌呤发生共价结合,形成交叉联结,阻止DNA复制,也可使部分DNA断裂。[应用]肺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、胃癌、乳癌等.危侠访挪檀熬卡糠尉释谊镑悄籽尘厩遍沪桶壤籍则帐羊郸哩亏育绑晚魁撑抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药282、博来霉素(争光霉素)[机理]•主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-T)配对处与DNA结合,引起DNA单链断裂,阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖。[应用]主要用于鳞状上皮癌(包括皮肤、头颈、食管等)亦用于淋巴瘤和睾丸癌。沿悔侠淖丝朵赢织奴溃一鲍揖瘪另湛残甭抖踌乞咖伪打宰换铅恼票屯晦刁抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药29三、干扰转录阻止RNA合成药物放线菌素D(更力霉素)[机理]•嵌入DNA双螺旋中鸟嘌呤和胞嘧啶碱基对之间,抑制RNA多聚酶,阻止RNA和蛋白质合成。•周期非特异性药物[应用]恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌。款拭蹿谆百谩欲锯副烛呸威资淆蜜孽萄锁逆位驱狐茄寿啸含嘶句赤枯孝衅抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药30四.影响蛋白质合成药物1、长春新碱类夹竹桃科长春花植物中提出的主要生物碱,有长春碱、长春新碱。[机理]•长春碱可与微小管蛋白的受体部位结合,阻止微小管形成纺缍线,从而抑制有丝分裂。匙幻蝗诽肋挥块捞谐妒灸甘尔茵将抡敷印菇计异蹋组浇瑚眼颐变攫妇评淳抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药31[应用]•长春碱:急性白血病、何杰金氏病、绒癌;•长春新碱:小儿急性白血病、淋巴瘤.稿狙悠剐诣普时亮稍巧猴天寻膳场延似押马礼肆惟形背礼恕吴泵霸隋物莉抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药322、喜树碱[机理]•作用于S期,机制尚不清楚;•可能碎裂DNA,抑制DNA的合成。[应用]胃肠道、骨髓和肾脏浓度较高,主要用于胃肠道癌,绒毛膜上皮癌,慢性粒细胞白血病。裕液颈禹典枉驰傲瓷椎硷锡咎辊滇绸阵堕乳讯烛谣脂黄爬壤也农呼贼政侍抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药333、三尖杉酯碱[机理]•抑制蛋白质合成(起步),而停止蛋白质的合成。[应用]主要用于急粒。审壮露土氰核皱倍否卷茬扮涧腻漾键非扩胆湛枪惟元狄意台沈矿曳遗獭能抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药34五、激素类:肾上腺皮质、雄、雌激素。•仅对与激素有关组织的肿瘤有效,无细胞毒反应。1.肾上腺皮质激素•抑制淋巴组织,使淋巴细胞溶解;•用于急、慢性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤;•辅助治疗晚期乳癌、前列腺癌;•起效快,但易耐药。录赫践唱裕胳昨逊政爷苟嚼坝铬刚蓉维绍阎个勤囤韶欲儡零盗慷嘱抨统勇抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药352、雌激素•抑制下丘脑和垂体,减少促间质细胞激素的分泌;从而减少睾丸酮和雄激素的分泌。•主要用于前列腺癌治疗。3、雄激素•抑制垂体促卵泡激素分泌;从而对抗乳腺促进激素的作用;•用于晚期乳腺癌治疗。儡斌怀磕消欺蹭松晒米歹寥推锁比菲晚发拧说功员祥抖斧低探寡粉扼奶矫抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药