Leber遗传性视神经病变

Leber遗传性视神经病变大头医生编辑整理英文名称Leberhereditaryopticneuropathy缩写LHON别名莱伯遗传性视神经病类别眼科/神经眼科学/视路疾病ICD号H47.5概述Leber遗传性视神经病变(Leber′shereditaryopticneuropathy，LHON)属母系遗传(maternalinheritance)或称线粒体遗传，由线粒体DNA11778、14484或3460等位点突变引起。它是遗传性视神经病变的常见类型，由德国学者Leber于1871年首先报道。主要为男性发病，但未见可直接遗传其后代者。女性为遗传基因携带和传递者而本身发病较少。母亲将其线粒体DNA传递给子女，但只有女儿能将此线粒体DNA传递给下一代。此病发病机制一般认为是由于线粒体DNA点突变导致NADH脱氢酶活性降低，使线粒体产能下降，因而对需要能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。概述Leber遗传性视神经病变的病因一直未能阐明，遗传方式长期有争议。既往多认为属伴性隐性遗传，因为该病的传递方式不符合孟德尔遗传规律。由于在受精时精子只有头部进入卵细胞，而细胞质不进入卵细胞；亦有人认为与精子进入卵子时其线粒体退化有关，所以父亲体内的线粒体不能进入受精卵而传给下一代，线粒体基因病表现为母系遗传，母亲有病子女可能得病，父亲患病与否与子女无关。至今尚未发现男性患者可将此病传递给后代，均是通过女性垂直传递的，提示本病是与母系遗传有关的细胞质遗传，但一直未找到有力的证据。概述直到1988年Wallace等到首先发现该病是由于线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)第11778核苷酸发生突变引起的，即鸟嘌呤(G)→腺嘌呤(A)，此突变使呼吸链上NADH脱氢酶亚单位4中(ND4)基因编码的第340位氨基酸由精氨酸变为组氨酸。虽然它们均为碱性氨基酸，但这一位置的精氨酸是高度保守的。由于突变可能降低电子流动效率影响酶的活性，从而减少视神经细胞ATP的产生，细胞功能逐渐丧失，从而导致患者视力受损。该位点突变已被国外学者所证实。概述该病为人类首先证实为线粒体DNA(mtDNA)缺损的一种遗传病。线粒体DNA突变引起的疾病，称线粒体病。然而，单一的mtDNA遗传模式不能解释LHOH患者男性占优势，外显率逐渐减少，女性患者发病年龄较晚和视神经受累等。流行病学发病多在20岁左右，少数可发生于10岁以下或30岁以上，最小可在5岁，最大可在70岁。根据我们的经验国人发病有偏低的趋势，15岁以下约占1/4。根据文献统计，男性与女性患者之比为5∶1～9∶1，西方患病率男与女比为3∶1或9∶1，我国男女之比为57%∶43%即约为6∶4，与日本国相近似，显示黄种人女性发病有增多现象。LHON在北欧及东方亚洲人群发病率高。两眼同时或先后发病，可间隔数天或数年，也可延长1年双眼受累，单眼发病罕见，多呈急性、亚急性发作，其后呈慢性逐渐发展。病因目前线粒体DNA的位点突变被认为是LHON的特异性病征，国外已报道25个位点突变，一般公认原发突变位点有11778(G→A)占40%，3460(G→A)占6%～25%和14484(T→C)占10%～15%3个，可单独致病，未在正常人群中发现。1991年Huoponen等首先在N41基因发现3460位点突变，次年1992年John等发现14484位点突变。我国LHON11778位点突变占66%，但罕见。现认为位点突变与LHON密切相关，亦有少数4146及14459位点突变被认为是与LHON相关的主要致病性突变。发病机制LHON继发位点近年来有增多的趋势，已达22个，虽然它们在LHON患者中发生率比对照组中高，但在对照家系中也存在，一般认为可能为多态性，母亲发现有异质性，且单独存在时不患病。有人认为继发位点不能改变该病的表现，但也有人认为可增强表型表达的可能性，可起媒介作用或有低危险性。临床表现该病遗传共性为母系遗传和倾向于男性发病，临床上一般可分临床前期、急性期和亚急性期、慢性萎缩期。其特征呈无痛性视神经病变，急性期视力可急剧下降至仅见指数。视力虽不同程度减退，大多数(占98%)在0.1左右，很少有全盲者。自发视力恢复可存在，特别是见于儿童期发病，更与不同位点突变有关。视盘充血，盘周有毛细血管扩张及神经纤维肿胀，视网膜动静脉不同程度迂曲扩张。视野异常可有各种类型，以中心暗点和旁中心暗点最多见。临床表现色觉障碍常见为后天获得性，病情好转，色觉障碍也随之好转，常以红绿色盲多见。对家系中未发病者，如检查发现色觉障碍，视力虽无变化也应随访。LHON早期是视网膜受累，其后继发视神经病变，称为视神经网膜病(neuroretinopathy)。VEP检查有助于了解视功能的状况，对亚临床或隐匿性病例更有特殊诊断价值。1.显性遗传性视神经萎缩(dominantopticatrophy)较为少见，是一种视神经的生活力缺失(abiotrophy)。多发生于10岁以前，多数在4～6岁开始发生双眼中等程度的视力障碍，大约40%的病人视力在0.3以上，仅15%视力损害较重，低于0.1以下。临床表现据统计未见有视力降至手动及光觉者。外眼及眼前节正常。眼底表现为视盘颞侧轻微苍白，少数视力障碍严重者，可伴有眼球震颤。视野检查可查见中心、旁中心或哑铃型暗点。白色周围视野正常，但因病人有蓝色盲，因此蓝色周围视野反较红色视野为小。利用图形及闪光VEP检查，可查出病人的VEP振幅较低，峰潜时延长。2.隐性遗传性视神经萎缩(recessiveopticatrophy)更为罕见，多在出生后或3～4岁以前发病，因此又称为先天性隐性遗传性视神经萎缩。临床表现半数以上的病人父母有血缘关系。病人视力多有严重损害或完全失明，并有眼球震颤。如果能查视野，可见视野缩小及旁中心暗点。眼底表现视神经全部萎缩、凹陷和视网膜血管变细。因此，有时易与毯层视网膜变性相混淆，但ERG可作鉴别：本病ERG正常，而毯层视网膜变性者ERG熄灭。LHON家系成员可表现有其他的神经异常，如外周神经病变、头痛、偏头痛、智力障碍、震颤、癫痫、耳聋、脊髓后柱受累、小脑性共济失调、运动失调、肌张力障碍、膀胱无力征等，其他尚可见心脏传导障碍，多发生在11778位点突变；3460位点突变者易患预激综合征。临床表现在LHON家系中可见有类似多发性硬化的脱髓鞘疾病。临床上有报道在发生视神经病变的同时可见与多发性硬化(MS)相符的症状和体征。这些患者的脑脊液及磁共振成像检查可发现多发性硬化的典型表现，人群调查中未显示在多发性硬化患者中mtDNA突变发生率有所增加，看来该两病之间并不一定有联系，但可合并发生。MS患者如合并LHON位点突变，其视神经炎的预后会更差。尚可见有些合并严重神经系统异常的LHON，被称为Leber综合征。如视神经病变尚有运动失调、痉挛、精神障碍、骨骼肌异常、急性婴儿脑病发作。临床表现有人认为该病原发于视网膜血管的改变而称为“毛细血管扩张性微血管病变”，此种微血管病变在发病前即可出现，因此对该病家族成员应仔细地追踪检查眼底。Smith认为早期可有视盘周围毛细血管扩张性微动脉血管改变，视盘周围视网膜神经纤维层肿胀和视盘无渗漏三联征。慢性期则逐渐视盘色淡甚至苍白。并发症多发展为视神经萎缩，也可见急性球后视神经炎。实验室检查1.PCR-SSCP分析是检测mtDNA片段序列变化或突变的一种简单而灵敏的基因突变的筛选方法，并有不少改良的方法。对病史已明确的LHON进行mtDNA分子遗传学检测较易获得阳性结果，MaeⅢ识别终点的产生提高了诊断精确度，可避免假阳性或假阴性。2.脑脊液免疫球蛋白及细胞学检查。其他辅助检查1.眼底荧光血管造影(FFA)在急性期视盘呈强荧光，血管高度扩张，视盘黄斑束毛细血管充盈、延缓缺损等，FFA检查可早期发现有发病可能的患者及携带者，因此可用于遗传咨询，对无症状而有轻微血管改变者，有可能在数年后发病。2.脑诱发电位(EPS)以及头颅CT，MRI检查部分病例可发现与多发性硬化相符的情况。3.视网膜电图(ERG)检查可用于鉴别诊断。诊断主要根据病史、临床表现以及mtDNA实验室检查结果判定诊断。治疗本病至今尚无有效的治疗方法。因为有些病人在病程中视力可以自然恢复，所以对任何治疗效果的评价均应慎重。目前此病被作为基因治疗的重点研究对象之一。为减少对视神经的毒性损害，应告诫患者戒烟和戒酒。虽然临床有使用神经营养药物治疗，但并无肯定的疗效。日本目前对于急性期病例使用血管扩张剂艾地苯醌(idebenone)联合维生素B2、维生素C、泛癸利酮（辅酶Q10）和前列腺素类的降眼压药异丙乌诺前列酮(Isopropylunoprostone)，旨在缩短视力恢复的时间。预后有些Leber遗传性视神经病变病人，在视力减退数月甚至数年以后，视力可以部分甚至全部恢复。这种视力部分或全部恢复的病例，据统计可分别为29%及12%。视力一旦有所恢复，通常很少会再减退。预防戒烟、戒酒或许有效，对女性患者如已证实为女性携带者，应进行产前检查，以利优生。英文别名LHONMeSH英文主题词OpticAtrophy,Hereditary,Leber定义Leber遗传性视神经病变是一种以母系遗传为特征的线粒体遗传病。临床表现为双眼急性或亚急性中心视力下降,主要累及青年男性,90%～95%的LHON患者都与3种原发性线粒体DNA突变(mtDNA11778A、3460A、14484C)有关。病理解剖仅对少数LHON病例进行过组织病理学研究，尚缺乏急性期的相关资料。其中5例在分子水平确诊，仅3例用光学和电子显微镜进行了研究，分别是11778/ND4，14484/ND6合并4160/ND1，和3460/ND1突变。主要表现为大量的RGC和NFL损伤。14484/4160病例见一些残留的RGC中有肿胀的线粒体和含钙内容物的双层膜结构。11778和3460病例见视神经中央纤维完全丧失，并伴不同程度的周边轴突不足及炎症信号缺失，被活性胶原组织所代替，视盘上见多处凹陷；残留的筛板后有髓鞘神经纤维的超微结构改变相似，均表现为轴浆异常，如线粒体堆积呈斑片状，细胞骨架改变，细胞质中见细胞器碎屑或胞质颗粒等。病理解剖髓鞘也有很大的变化，其厚度差别十分明显，有的轴突几乎裸露，有的表现出类似cuprizone诱导的脱髓鞘变化，一些病例中还见到髓鞘再生。大多数脱髓鞘纤维存在线粒体堆积，有时甚至完全被线粒体填满。残余轴突中线粒体的异常分布，可能是为维持动作电位的传递，适应轴突的能量需求变化而出现的代偿性变化，而线粒体聚集则可能是轴浆运输障碍的结果。另外，一些活性星型胶质细胞胞质中含大量线粒体和细胞骨架。轴突损伤区域还见大量的胶质细胞和少量充满的巨噬细胞。病理解剖这些患者的死亡年龄在68－81岁之间，即所观察标本的取材时间是在发生视力下降的几十年之后。这些发现提示LHON在临床发病很久后仍存在一个进行性的低度衰退过程。问诊与查体家族史：在白种人中超过60%的LHON先证者有家族史。在日本人中有家族史的占45.6%，中国LHON患者40.7%有家族史，比例低于白种人。眼底：概括变化全过程及眼底荧光血管造影（FFA）所见，临床上大致可分三期(1)临床前期：视盘充血水肿，视盘上及邻近区微血管扩张弯曲明显，绕盘周神经纤维层水肿混浊。FFA见静脉充盈迅速，动静脉分流，但无渗漏。(2)急性期：上述体征更明显，有时可见盘周出血。FFA显示充盈时间更快，视盘颞上下方为主有丰富的动静脉分流支，颞侧部分血管壁可出现荧光滞留现象，而盘斑束的血管床减少，充盈迟缓。问诊与查体(3)萎缩期：视盘颞侧小动脉变细，毛细血管减少，神经纤维的带状或楔形缺失区逐渐加宽，视盘颞侧变淡白。随病程进展上述改变范围更大并累及全视盘及周围神经纤维层。FFA可见动静脉分流明显减少并逐渐消失，动静脉相循环时间明显延长。吲哚青绿脉络膜血管造影可表现为视盘周围脉络膜充盈迟缓。LHON“眼底三联征”包括：①视乳头周围毛细血管扩张。②视盘周围神经纤维层肿胀。③FFA视盘无渗漏。这种眼底改变可见于发