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了解雌激素与孕激素主要内容概述性激素的分类雌激素类代表药物雌激素类药物生理作用临床应用安全性性激素的分类性激素雌激素孕激素雄激素生殖系统药男性生殖系统药女性生殖系统药雌激素类及抗雌激素类药孕激素类及抗孕激素类药避孕药作用于子宫药退乳药其他类女性生殖系统药雌激素类及抗雌激素类药雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇炔雌醇、炔雌醚、戊酸雌二醇、已烯雌酚、已烷雌酚、抗雌激素类氯米芬、他莫昔芬、萘福昔定雌激素类药物◆雌激素主要由卵巢和胎盘产生，男女两性的肾上腺皮质以及男性睾丸也能产生少量雌激素。可分为：（一）天然雌激素为雌二醇（E2）、雌酮（E）及雌三醇（E3）E2在体内代谢为活性较弱的雌酮及雌三醇。天然雌性激素活性：雌二醇雌酮雌三醇（二）合成雌激素改变天然雌激素的化学结构而获得的。体内过程雌激素可从皮肤，粘膜，皮下，肌肉和胃肠道等多种途径吸收，雌二醇口服后从胃肠道迅速吸收，主要吸收部位在胃和小肠上段，但由于在肝脏迅速吸收代谢失去作用，故口服效价低。（一）天然雌激素雌二醇雌酮雌三醇活性：雌二醇雌酮雌三醇OHOHOHOOHOHOH代表药物:雌二醇化学名：雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17β-二醇作用特点：生物活性极强，治疗剂量极小.不宜口服（口服后在肝脏迅速代谢失活）。作用时间短OHOHH甾体雌激素的结构通式：强效(R）可口服的雌激素类药物长效（R1、R2）的雌激素类药物OHCH3R2RR1O结构修饰甾体的一般结构(二）合成雌激素雌二醇的活性已相当高，因而在化学机构修饰时研究的问题已不是药效，而是希望获得使用方便、药效持久、作用专一的药物。结构改造目的：寻找口服、长效、副作用少的雌激素。发现具有其它作用的新药。（1）口服强效类（17α–乙炔）乙炔雌醇367页OHOHCHOHCHO17β-OH17叔羟，其氧化、硫酸酯化代谢（失活）受阻。雌二醇炔雌醇炔雌醚脂类衍生物雌二醇戊酸雌二醇在新药开发过程中经筛选，至少发现有30类以上、1000种非甾体化合物显示有雌激素活性。其中己烯雌酚，活性较强。代表药物：己烯雌酚反式有效（1.45nm）顺式无效（0.72nm）CH3CH3OHOH天然雌激素已断裂的多环结构己烯雌酚己烷雌酚人工合成的炔雌醇、炔雌醚或已烯雌酚等在肝内破坏较慢，口服效果好，作用较持久。油溶液制剂或与脂肪酸化合成酯，作肌内注射，可以延缓吸收，延长其作用时间。生理作用1.对生殖系统的作用1.1对未成年女性，雌激素能促使第二性征的发育和性器官的最后形成。1.2对成年女性，除保持第二行政外，并能在下丘脑-垂体系统的反馈调节下，使子宫内膜发生一系列变化，产生周期性月经。1.3增强子宫肌对催产素的敏感性，亦可使阴道上皮增生，细胞内糖含量增加，浅表层细胞发生角化。生理作用1.4通过对垂体前叶和下丘脑的反馈作用，促进或抑制促性腺激素(黄体生成素LH和促卵泡激素FSH)释放，间接影响卵巢的功能和形态。1.5大剂量雌激素能抑制促性腺激素的分泌，并抑制排卵。生理作用2.对乳腺的作用可刺激乳腺导管和腺泡的生长发育。大剂量时可抑制泌乳。3.对凝血过程的作用雌激素有促进凝血过程的作用，可影响多种凝血因子，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ增加，对抗凝血酶Ⅲ的活性有抑制作用。生理作用4.对代谢的影响4.1有轻度钠潴留作用，由于血浆中肾素-血管紧张素系统的激活和醛固酮水平的增高，可是血压升高。4.2雌激素能稍升高血清甘油三脂，降低血清胆固醇，较重要的作用是增加HDL的水平降低LDL值。4.3药理剂量的雌激素尚可兴奋成骨细胞活性，增加骨骼的钙盐沉积，加速骨骺闭合。4.4对绝经后女性骨质疏松患者则能阻碍骨质吸收，增加骨质量密度。临床用途1.绝经后的雌激素替代治疗2.骨质疏松症3.卵巢功能不全和闭经4.避孕5.晚期乳腺癌（绝经期后妇女）6.晚期前列腺癌7.痤疮通用名剂型商品名雌二醇注射液苯甲酸雌二醇注射液、戊酸雌二醇注射液，外用松奇（半水合雌二醇贴）（德国默克）康美华（雌二醇控释贴片）欧适可（妇舒宁）缓释透皮贴剂雌二醇凝胶（爱斯妥）口服戊酸雌二醇片（补佳乐）、戊酸雌二醇胶囊雌三醇（欧维婷）15g软膏，每克软膏含1mg雌三醇适应症：雌激素缺乏引起的泌尿生殖道萎缩性症状；预防复发性阴道和尿道下部的感染。对阴道和子宫颈管具有选择性作用，而对子宫实体及子宫内膜无明显影响。对阴道上皮的角化作用比雌二醇强，能促进阴道黏膜血管新生和阴道上皮损伤愈合。结合雌激素（倍美力）本药为孕马尿提取物，是结合型雌激素，主要为雌酮、马烯雌酮和17α-二氢马烯雌酮的硫酸酯，具有明显的雌激素活性。本药为水溶性改良型缓释雌激素配方，虽经胃肠吸收迅速，但血药浓度达峰时间为4-10小时，各种雌激素成分的表观终末相消除半衰期为10-24小时。替勃龙（利维爱）本药为7-甲异炔诺酮，化学结构与雌二醇、孕酮、睾丸酮等性激素相似，兼有雌激素、孕激素和弱雄性激素活性，能稳定更年期妇女卵巢功能衰退后的下丘脑-垂体系统。口服吸收快速、完全，口服后30分钟血中即可测出，1.5-4小时血药浓度达峰值。药物在肝脏代谢，代谢产物主要随粪便排泄，本药及其代谢物的消除半衰期短于2日。雌激素安全吗？不良反应及注意事项1、常见恶心、食欲不振，早晨较多见。所以宜从小剂量开始给药，逐渐增加剂量。2、长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血，故有子宫出血倾向者及子宫内膜炎患者慎用。3、本药在肝灭活，并可能引起胆汁郁积性黄疸，故肝功能不良者慎用。子宫内膜腺癌风险对绝经后妇女应用无对抗雌激素作为替代治疗，亦可伴有子宫内膜腺癌的发生。据估计，雌激素可使这种风险增加5-15倍，依其剂量和应用时间而定，但停用几年后它即降至正常。（Shapiroetal1985）乳腺癌风险有一个对15万名妇女、51个流行病学研究资料的分析（CollaborativeGroupofHormonalFactorsinBreastCancer，1997）发现如果雌激素替代疗法连续应用1-4年，则每年的乳腺癌发病率缓慢升高，超过2%；如连续应用5年，则其累积危险性为35%。瘦妇女比胖妇女危险性更大。乳腺癌风险最近的研究已认为激素替代疗法中的孕激素成分可能在增加乳腺癌的危险方面有重要作用无论是在连续服用中还是在雌激素治疗期间的部分时间中，合用孕激素组分，其危险性要比单独应用雌激素者增加4倍。重要的是，在停止雌激素替代疗法5年后，乳腺癌的过分危险性可以消除。（Shaireretal2000Rossetal.2000）雌激素的不良反应是剂量依赖型。危险/效益