药物合成反应-酰化反应

第三章酰化反应ChapterThirdAcylationReaction概述—定义、分类、意义•1定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应•2分类：酰化反应包括直接酰化反应和间接酰化反应，主要发生在碳、氧、氮、硫原子上；根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化。•3意义用途：药物本身有酰基；合成手段（活性化合物的必要官能团；结构修饰和前体药物；羟基、胺基等基团的保护）。RCOLNu-H+RCONu+HL酰化剂被酰化物L:X,OCOR,OH,OR',NHRNu:R'O(O),R''NH(N),Ar(C)概述—定义、分类、意义反应类型•亲电酰化反应•亲核酰化反应•自由基酰化反应RCORCORCO羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,概述▲常用的酰化剂概述▲酰化机理：加成―消除机理RCO+HNuCRLNuORNuCO+HLL加成消除(L=OH、OR、OC-R、X、NH2等）①在加成阶段:反应是否易于进行决定于羰基的活性。若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。诱导效应：共轭效应：②在消除阶段L的影响：反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去。Cl-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。离去能力：RC-Cl＞R'C-O-CR＞RC-OH、RC-OR′＞RC-NH2＞RC-NR2′R的影响:R带吸电子基团利于进行反应；R带给电子不利于反应。R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行。OOOOOOOO①碱催化：使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。②酸催化：使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。•例：概述▲酸、碱催化CR1R2OCR1R2OHCR1R2OHCOCOBH3H-O-R+H路易斯酸质子溶剂胺基羟基脂胺芳胺伯胺仲胺醇酚伯醇仲醇叔醇概述▲活性甲酰化•乙酰化•卤代乙酰化•-烷氧基乙酰化•烷氧羰基化•邻苯二甲酰化(氨基保护)概述▲羟基及氨基的保护第一节氧原子的酰化反应ROH+R'COLR'COOR+HL第一节氧原子的酰化反应▲概述是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应提高收率:(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂RCRCROHORCOHO立体效应醇CH3OHEtOHn-C3H7OHCH2=CHCH2OHPhCH2OH异丙醇叔丁醇V10.840.840.640.680.470.026第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇（-CH2-OH）＞仲醇（CH-OH）＞叔醇（≡C-OH）RCOOHH+RCOHOHRCOHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH△,HHOO第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂催化剂（1）质子酸催化法:浓硫酸、氯化氢气体、磺酸等•催化剂•(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)•(3)酸性树脂(Vesley)催化法:•采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法RCOOHAlCl3RCOOHAlCl3配位键(增加C的正电性)第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂---例:OHHOCH3(CH2)3COOH100℃OHOC(CH2)3CH3O+H2OOHOHHOCOOH+C12H25OHTsOHXyleneOHOHHOCOOC12H25对甲苯磺酸R-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2NCNNO(CH2)2NCN+R-C-OHR-C-OCNHHNCHNHNOCRO+R-C-OCNHNH+活性酯OOO第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂(4)DCC（二环己基碳二亚胺）脱水法第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂(4)DCC（二环己基碳二亚胺）脱水法+NHNHCORCOOCNHNRCOOHNCN++R'OHRCOOR'第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂(4)DCC（二环己基碳二亚胺）脱水法OHH3COCH3COOHHOCHCH3H2C+DCC/Et2OR.T.20minOHH3COCH3COOH酰化能力弱，因为可形成分子内氢键OHH3COCH3COOCHCH3H2CCH2-C-CH2CH2OHCH3CHCH2CH2OCOPhPh3P+EtOOC-N+N-COOEtPhCOOH/THFOHOH部分选择酰化第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）NNCOOEtCOOEtEtO-C-N-N-C-OEtOOPPh3EtO-C-NH-N-C-OEtOOPh3PRCHOOR1CR2OR3PPh3R1CR2OHR3RCOO+Ph3PROOH叔醇构型反转三苯基膦第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂OOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25℃OOCH2ICOO96%例：NCOOHH3CCH3OH/C6H6/△HCl(gas)NCOOC2H5·HClH3C例：镇痛药盐酸呱替啶的合成第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/二甲苯HCl(gas)O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2·HClFe/HCl45℃,2hRCOOR'+R''OHRCOOR''+R'OH沸点低R'=CH3,CH2CH3RCOOH+R''OHRCOOR'+H2O沸点高第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂OHCORR'ORHCRHOR'O''ORCRO''R''OH+ORCRO''-H+R'''ONa+R''OHR'''OH+R''ONaR'''=CH3，C2H5碱性强碱性弱酸催化机理：碱催化机理：H-R'OH第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂H2CCCOCH3OH3CH2CCCOOC4H9OH3C+C4H9OHH2SO4OCH2CH2COOCH2CCH2OHOCH3+CH3OHCH3ONaCH3COOCCH3OOCH3COOOHCOCH3OH3C+CH3OHCH3ONa回流+-酯交换完成某些特殊的合成例：第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂HNC-OCH2CH3CH3(CH2)3HOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONa△NHCCH3(CH2)3CH2CH2N(C2H5)2OO+C2H5OH例：局麻药丁卡因O第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂CC-OCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80℃,45minCC-OOHNCH3CC-OOHNCH3CH3·Br(77%)例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成OOO第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂CC-OCH3OHN+CH3HONaCH3Br110-120℃CC-OOHNCH3CC-OOHNCH3CH3·Br(50-60%)-环戊基--羟基苯乙酸甲酯3-羟基-N-甲基四氢吡洛N-甲基四氢吡洛酯例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成OOONSCRONSNNSCClONSHRCOOHRCOOHRCOCl+++SPh3PPh3P=OEt3NEt3N2,2-二吡啶二硫化物吡啶硫酚2-吡啶硫醇酯第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂--活性酯的应用(肽类，大环内酯类合成)①羧酸硫醇酯NSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)nONHSCO(CH2)nOOCO(CH2)nNHSn=14(88%)+第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂--活性酯的应用(肽类，大环内酯类合成)①羧酸硫醇酯NCH3XNCH3o+HO(CH2)nCOOHEt3N△,7.5-8hINCH3OICO(CH2)nOHCOOn(H2C)+第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂--活性酯的应用(肽类，大环内酯类合成)②羧酸吡啶酯NCH3ClNCH3O-C-RO+RCOOHIO2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORR''OH+R-C-OHO+R-C-OR''O难于分离,所以三种物质一起加入第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂③羧酸三硝基苯酯CH3CCH2OOCRRCOOH+H3CCCHR'OHRCOR'OCH2=C=O+CH3-C-CH3O制IPACCH2CH3H3CCCH3OHO产物稳定第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂④羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）书上例子：Cn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOHCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOCCH2CH3+H3CCCHZn2+175℃n-C18H37-OH/H+△,6minCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOC18H37-nCH3CCH3O+第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂CROOCORHRC-O-CR+OOOCRCOOROCROHCROHOHCRCOOR+①H+催化CCH3ONHCCH3OOHOCH3CCOOH3C+NH2+OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+②Lewis酸催化第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂CH3OH+Ac2ODMAF回流例CH3OAcC3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEACCOOOOHCCH3C3H7CH3③碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂有机碱：吡啶，Et3N,DMAF:对二甲氨基吡啶NNCH3H3COCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）(CF3CO)2OH2NCH2OH+CH3CH2COOHH2NCH2OCOCH2CH373%COOHCH3CH3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-t例：第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）OCRSO2OR'RCOOH+R'SO2ClRCOCl+R'SO2ClCRO+R'SO2OH②羧酸-磺酸混合酸酐第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂混合酸酐的应用第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂混合酸酐的应用③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐ClClClCOClClClClCROOOC+RCOOH第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂混合酸酐的应用CClOClCClOOEtCEtOOOEtCClOOOCR碳酸酯RCOOH其它:例：合成维生素E醋酸酯可用醋酸酐作催化剂第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂第一节氧原子的酰化反应▲一醇的氧酰化3)酸酐为酰化剂NOHCH