药物结晶工艺开发与优化

药物结晶工艺的开发与优化报告人：刘岩博士副教授报告人：刘岩博士副教授华东理工大学药学院药物晶体工程实验室结晶过程结晶过程简介结晶过程结晶过程结晶：固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程简介结晶：固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程宏观形态晶习、粒度分离手段提纯结晶结晶分子组装晶型在医药行业中85%以上的生产过程中都含有结晶操作在医药行业中，85%以上的生产过程中都含有结晶操作。药物晶体工程药物晶体工程概述药物晶体工程药物晶体工程概述根据工艺目标进行顶层设计根据工艺目标进行顶层设计分离手段手性拆分提纯除杂过程强化操作方式态修饰形态修饰粒度分布晶体形貌堆积性质比表面积布分子组装特定晶型制备（介稳态）17:13结晶过程结晶过程研究方法结晶过程结晶过程研究方法目前晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法目前晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法1.晶体形态学研究目前，晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法。目前，晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法。晶体结构晶习同质多晶行为2.结晶热力学研究相平衡数据热力学模型溶解热（结晶热）3.结晶动力学研究成核模型晶体生长模型结晶过程模型4.结晶过程研究与工艺优化4.结晶过程研究与工艺优化成核、生长机理二次过程优化操作时间表5结晶工艺放大研究5.结晶工艺放大研究结晶器选型设计搅拌桨设计自动控制系统晶体结构晶体结构分子层次分子层次晶体结构晶体结构分子层次分子层次33133133晶习：晶体的外部形态，内部构造在外部的具体反映。331晶体：原子，分子或离子在空间按一定规律周期性重复排列的固体。22晶胞：晶体结构中的最小重复单位；具体描述晶体结构的方式。11晶胞参数、晶胞中原子位置、晶系和所属空间群确定3晶体的结构就随之确定晶体结构晶体结构研究方法研究方法晶体结构晶体结构研究方法研究方法晶体结构测定的方法：晶体结构测定的方法：X-射线晶体学方法、电子晶体学方法、核磁共振方法X-射线晶体学方法可分为单晶法与粉末衍射法单晶法：通过培养单晶，利用单晶衍射解析晶体结构。粉末衍射法：利用粉末衍射数据，通过模拟提供晶体结构。同质多晶行为同质多晶行为分子层次分子层次同质多晶行为同质多晶行为分子层次分子层次多晶型现象（Polymorphism）物质在结晶时受周围生长环境的影响，出现两种或两种以上的晶体结构。构象型构型型配位型色多晶型构象型、构型型、配位型、色多晶型假多晶型物（Pseudopolymorphs）晶胞单位中包含着一定比率的一种或多种溶剂分子的结晶体。水合物（hydrate）溶剂化物（solvate）晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质在一定的温度和压力下当两种晶型发生转变时在定的温度和压力下，当两种晶型发生转变时，吉布斯自由能之差为决定性因素。若多晶型物A与B，A可转化为B，其熔点分别为Tm,A、Tm,B当TT时A转变为B的总焓变ΔH当T=Tm,A时，A转变为B的总焓变ΔH0m,βT=-+()dHHHCCTΔH和ΔH分别为AB的熔化焓m,α0m,αm,βp,LP,βT-+()dHHHCCTΔHm,A和ΔHm,B分别为A,B的熔化焓；Cp,L为液态A的等压热容；Cp,B为晶型B的等压热容晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质转晶过程的总熵变：mβTβΔΔdHHTm,βm,αTm,βm,α0p,LP,βTm,αm,βΔΔdΔ=-+(-)HHTSCCTTT转晶过程的的吉布斯自由能变：转晶过程的的吉布斯自由能变00m0Δ=Δ-ΔGHTS00m,0晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质互变体系，图a）在某一个温度和压力范围内，一种晶型具有较小的自由能，在另一个温度和压力范围内，另一种晶型具有较小的自由能。T为转晶温度；TT分别为晶型A与B的熔点Tt为转晶温度；Tm,A，Tm,B分别为晶型A与B的熔点ΔHt,B→A为转晶焓变；ΔHf,A、ΔHf,B、分别为A与B的熔融焓当TTt时，GA＜GB，A晶型相比于B晶型为该温度压力下的热力学稳定晶型；当TTt时，GAGB，当t时，GAGB，B晶型相比于A晶型为该温度压力下的热力学稳定晶型。晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质单变体系，图b）单变体系，图）晶体熔点范围以下只有一种晶型是稳定的，而其他所有的晶型晶体熔点范围以下只有种晶型是稳定的，而其他所有的晶型均为介稳晶型或不稳晶型。在TTm,A的条件下，GBGAB晶型永远都是热力学介稳或不稳晶型B晶型都会自发的向A晶型转化，而A晶型则永不会转变为B晶型。晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性判据A.熔点熔融焓判据熔点熔融焓判据若TA＞TB且ΔHfA＞ΔHfB则A与B为单变关系若AB，且f，Af，B则与为单变关系A始终为热力学稳定晶型A始终为热力学稳定晶型若TA＞TB而ΔHfB＞ΔHfA则A与B为互变体系若TA＞TB，而ΔHf，B＞ΔHf，A则A与B为互变体系当温度T高于转晶温度TAA晶型热力学稳定当温度T高于转晶温度TA→B，A晶型热力学稳定当温度T低于转晶温度TB晶型热力学稳定当温度T低于转晶温度TA→B，B晶型热力学稳定晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性判据B.溶解度判据溶解度判据A的溶解度高于B的溶解度，则B相对于A稳定。的溶解度高于的溶解度，则相对于稳定。C.悬浮法C.悬浮法将晶型A在溶剂中形成悬浊液在不同的温度条件下悬浮将晶型A在溶剂中形成悬浊液，在不同的温度条件下悬浮若仍然为晶型A一般情况下晶型A为稳定晶型若仍然为晶型A，般情况下，晶型A为稳定晶型若出现了晶型B则在该溶剂下晶型B相比于晶型A稳定若出现了晶型B，则在该溶剂下，晶型B相比于晶型A稳定晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性判据D.共融法共融将晶型A与晶型B按一定的比例混合，升温并保持（接近低熔点）将晶型与晶型按定的比例混合，升温并保持（接近低熔点）若晶型A的比例升高，则在高温条件下晶型A相比于晶型B稳定若晶型A的比例升高，则在高温条件下晶型A相比于晶型B稳定E.密度法E.密度法在绝对零度条件下对于非氢键系统最稳定的晶型具有最在绝对零度条件下，对于非氢键系统，最稳定的晶型具有最强的范德华分子间作用力，其密度最大。同质多晶行为同质多晶行为晶型转变晶型转变同质多晶行为同质多晶行为晶型转变晶型转变药物晶体大多是分子晶体，晶格能差值较小，容易发生晶型转变残溶温、湿度残溶晶习打粉影响晶习打粉影响因素结晶度压片结晶度压片同质多晶行为同质多晶行为研究方法研究方法同质多晶行为同质多晶行为研究方法研究方法药物晶型标准研究：准熔点、热重-热分析、单晶衍射、粉末X-射线衍射、红外吸收光谱拉曼光谱太赫兹显微镜等红外吸收光谱、拉曼光谱、太赫兹、显微镜等多晶型及晶型转变机理研究：分子动力学模拟手段：利用已有晶体结构预测其新晶型分子动力学模拟手段利用已有晶体结构预测其新晶型实验研究：在在在在线图像分析、在线粒度分析、在线X-射线粉末衍射、在线红外光谱、在线拉曼光谱等手段同质多晶行为同质多晶行为新晶型发现方法新晶型发现方法同质多晶行为同质多晶行为新晶型发现方法新晶型发现方法新溶剂选择（二/多元溶剂）溶剂化物新晶型溶剂选择（二/多元溶剂）溶剂化物型发现结晶方式制备共晶与制备模拟计算添加剂（杂质）备模拟计算添加剂（杂质）晶习晶习晶体尺度晶体尺度晶习晶习晶体尺度晶体尺度331331晶习：晶体的外部形态，内部构造在外部的具体反映。1晶习：晶体的外部形态，内部构造在外部的具体反映。22各晶面的生长方向是既定的；改变相对生长速率改变晶习柱块针片柱状、块状、针状、片状11结晶条件：溶剂、温度、杂质、添加剂物境如超声波磁场等3物理环境如超声波、磁场等晶习晶习研究方法研究方法晶习晶习研究方法研究方法晶习的研究方法：实验研究与模型预测实验研究利用结晶实验，考察操作条件等对晶习的影响。模型预测模型预测利用模型用来预测和解释晶面的生长速度和表面形态的关系，最有代表性的模型有BFDH及AE等。成核成核晶体尺度晶体尺度成核成核晶体尺度晶体尺度溶液结晶过程分为：成核、晶体成长两个连续的过程溶液结晶过程分为：成核、晶体成长两个连续的过程运动单元↔线体↔晶胚↔晶核↔晶体单成核成核研究方法研究方法成核成核研究方法研究方法结晶介稳区研究结晶介稳区研究通过测定药物结晶介稳区宽度，可确定结晶操作条件对其成核过程的影响。成核诱导期成核诱导期通过测定不同过饱和度条件下的诱导期，可判断晶体的成核机理。成核成核介稳区介稳区成核成核介稳区介稳区介稳区宽度取决于：1过饱和度形成速度介稳区宽度取决于：1过饱和度形成速度1.过饱和度形成速度2.搅拌强度1.过饱和度形成速度2.搅拌强度3.有无晶种3.有无晶种4.有无物理场可分为第与第二介4.有无物理场可分为两部分可分为第一与第二介稳区两部分可分为两部分成核成核诱导期诱导期成核成核诱导期诱导期诱导期（Inductiontime）从过饱和度形成到新相出现的时间间隔诱导期（Inductiontime）从过饱和度形成到新相出现的时间间隔诱导期（Inductiontime）从过饱和度形成到新相出现的时间间隔从过饱和度形成到新相出现的时间间隔从过饱和度形成到新相出现的时间间隔从过饱和度形成到新相出现的时间间隔gnindtttgnindtttgnindtttt：稳定晶胚形成时间t：稳定晶胚形成时间tn：稳定晶胚形成时间tg：晶胚生长至可被观测到的时间tn：稳定晶胚形成时间tg：晶胚生长至可被观测到的时间晶体生长晶体生长基本介绍基本介绍晶体生长晶体生长基本介绍基本介绍晶体生长模型晶体生长模型晶体生长速度晶体生长速度晶体生长模型晶体生长模型晶体生长速度晶体生长速度1.粒度无关生长ΔL定律2.粒度相关生长3.成长分散现象aa连续生长连续生长bb生长传递生长传递cc螺旋位错生长螺旋位错生长3.成长分散现象晶体生长晶体生长研究方法研究方法晶体生长晶体生长研究方法研究方法结晶动力学研究方法：连续稳态法连续动态法歇动态法连续稳态法、连续动态法、间歇动态法药物结晶过程一般为间歇操作药物结晶过程般为间歇操作为了保证测定结果能如实反映结晶过程中晶体生长规律选择间歇动态法。结晶过程研究结晶过程研究二次过程二次过程结晶过程研究结晶过程研究二次过程二次过程二次过程二次过程产品性质产品性质影响影响二次过程二次过程产品性质产品性质Ostwald熟化：减少系统中的粒子数老化过程Ostwald熟化：减少系统中的粒子数相转移：介稳相转为最终产品（稳定相）相转移：介稳相转为最终产品（稳定相）晶体粒度小且晶浆浓度很高时，小颗粒连接成聚结体聚结磨损流体中粒子碰撞或流体剪应力导致产品破碎来源热力学介稳晶型制备热力学介稳晶型制备热力学介稳晶型制备热力学介稳晶型制备特定晶型的制备过程中：热力学稳定性动力学因素Ostwald定律不稳定或介稳晶型定律转晶速度快引起自由能损失最小转晶速度快（几秒或几分钟）热力学更稳定的晶型无法分离获得介稳晶型转晶速度慢热力学稳定晶型（几天或者几月）难以获得稳定晶型热力学稳定晶型难以获得稳定晶型热力学介稳晶型制备热力学介稳晶型制备热力学介稳晶型制备热力学介稳晶型制备晶型转变机理晶型转变机理结晶工艺优化结晶工艺优化优化方法优化方法结晶工艺优化结晶工艺优化优化方法优化方法浓度/悬浮密度晶晶种种工艺艺目标过饱和度形成二次过程控制标体系混合效果终点条件体系混合效果其他结晶技术其他结晶技术球晶技术其他结晶技术其他结晶技术球晶技术球晶造粒（球型结晶）：结晶与造粒耦合湿式球形聚结法良溶剂、不良溶剂、架桥剂乳化溶剂扩散法部分互溶的二元溶剂体系乳化溶剂扩散法部分互溶的二元溶剂体系适用范畴：通过常规手段无法改善颗粒性质17:13其他结晶技术其他结晶技术球晶技术其他结晶技术其他结晶技术球晶技术湿式球形聚结法17:13其他结晶技术其他结晶技术球晶技术其他结晶技术其他结晶技术球晶技术乳化溶剂扩散法乳化溶剂扩散法17:13其他结晶技术其他结晶技术物理场添加剂其他