药理学-第二章-药代动力学

第二章药物代谢动力学Chapter2Pharmacokinetics体内药物浓度随时间变化的规律是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。药物体内ADME过程体内过程的分类•吸收absorption•分布distribution•代谢metabolism•排泄elimination药物体内过程的意义：TherapeuticPrinciplesDiagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionMetabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics药物的转运和转化组织器官SYSTEMICCIRCULATION游离型药结合型药吸收排泄生物转化第一节药物分子的跨膜转运•一、药物通过细胞膜的方式：•（一）滤过•（二）简单扩散（脂溶扩散）•特点：•——影响转运的主要因素：脂溶性（极性、解离性）①无需载体②无需耗能③无饱和现象④无竞争抑制现象⑤膜两侧浓度达平衡时转运达平衡离子障的原理非离子型药物易于通过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧。简单扩散（脂溶扩散）脂质双分子层HAHHAH+++A+A--Ka=[H+][A-][HA]pKa=pH-log[A-][HA]pH-pKa=log[A-][HA]10pHpH--pKapKa=即[HA][A-][离子型][非离子型]10pKa-pH=即BH+H++BKa=[H+][B][BH+][BH+][B][离子型][非离子型]pKa=pH-log[B][BH+]pKa-pH=log[BH+][B]弱酸性药物弱碱性药物影响简单扩散的因素：药物所在环境的PH值•在酸性环境中解离度减小•在碱性环境中解离度减小pKa值的概念•pKa值——是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。注意：pKa值不是药物自身的pH值。药物离子化程度受pKa值及所在溶液的pH值决定。•pH值较高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解离少。pH值较低（酸化），酸性药物解离少，碱性药物解离多（三）载体转运•1、主动转运：特点：•2、易化扩散：特点：①需载体②需耗能③有饱和现象④有竞争抑制现象⑤膜一侧药物转运完毕时转运停止。①需载体②不耗能③有饱和现象④有竞争抑制现象⑤膜两侧浓度达平衡时转运达平衡。(四)膜动转运•大分子物质•1.胞饮（pinocytosis）•2.胞吐（exocytosis）二、影响药物通过细胞膜的因素•（一）药物的解离度和体液的酸碱度•（二）药物的浓度差以及细胞膜的通透性、面积和厚度•（四）血流量•（五）细胞膜转运蛋白的量和功能通透量（单位时间分子数）=（C1-C2）×面积×通透系数厚度第二节药物的体内过程一、吸收(Absorption)•指药物未经化学变化而进入血流的过程。•通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，•因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定•性的影响。吸收血管内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤（一）口服——主要吸收部位在小肠•首过消除（firstpasselimination）口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶的灭活代谢，导致进入体循环的活性药量减少的现象。Inferiormesentericvein其他给药途径•（二）吸入•（三）局部用药•（四）舌下给药•（五）注射给药药物在血循环中存在的形式：•游离型药物*•结合型药物（药物-蛋白）二、分布(Distribution)影响因素（一）血浆蛋白结合率特点：结合疏松可逆竞争现象（二）器官血流量（三）组织细胞结合（四）体液PH值和药物的解离度血浆蛋白（五）体内屏障1.血脑屏障2.胎盘屏障3.血眼屏障AChEP-450三、代谢（生物转化）(biotransformation)1、转化方式Ⅰ相：氧化、还原、水解Ⅱ相：结合2、代谢酶（1）专一性酶（2）非专一性酶肝药酶（P-450）↑诱导↓抑制细胞色素P450单氧化酶系四、排泄(Excretion)药物的排泄途径２、胆汁排泄肝肠循环３、乳腺排泄４、其他汗腺、呼吸、唾液、泪水１、肾排泄•肾小球滤过•肾小管主动分泌•肾小管被动重吸收第三节房室模型（compartmentmodels）根据药物在体内分布速率的特点对机体进行抽象进行划分。目前常用房室模型有：1、开放性一室模型(openonecompartmentmodel)2、开放性二室模型(opentwocompartmentmodel)3、开放性多室模型(openmulti-compartmentmodel)外周室一室模型与二室模型比较OnecompartmentmodelTwocompartmentmodel体内D0ke中央室D0k12k21k10静注一室模型时-量关系曲线CkdtdCetkeeCC0303.2lglg0ekCC积分得：取对数CttkeeCC0lgCt****静注二室模型时-量关系曲线静注二室模型时-量关系曲线tteBeAC经理论推导得：ttBeAecBlgc消除项分布项Aβα第四节药物消除动力学药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。速率类型药物体内过程转运转化主动转运被动转运Michaelis-Menten公式（酶反应动力学）Ficks定律零级速率米-曼速率一级速率CkdtdCeKdtdCCKCVdtdCmmax1、一级消除动力学2、零级消除动力学3、米-曼动力学米-曼动力学两个限制速率的情形（一）emmkKVCKVmaxmax则：此时：CKmCKCVdtdCmmax进一步：CkdtdCe（一级动力学）当药物浓度极小时:米-曼动力学两个限制速率的情形（二）1CKCm则：此时：CKmCKCVdtdCmmax进一步：maxVdtdC（零级动力学）当体内药物浓度极大时一级消除动力学（定比消除）（first-ordereliminationkinetics）是指血中药物消除速率（dC/dt）与血中药物浓度的一次方成正比。即血药浓度高，单位时间内消除的药量多。dC/dt=－keC1=－keCke为消除速率常数一级消除动力学的特点（1）定比消除血中药物消除速率与血中药物浓度的一次方成正比。（2）半衰期恒定t1/2=0.693/ke（3）按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个t1/2达到稳态浓度。（4）时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。零级消除动力学（定量消除）（zero-ordereliminationkinetics）是指血中药物消除速率与血中药物浓度的零级方成正比。即血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除，与血药浓度无关。dC/dt=－k0C=－k0零级消除动力学的特点（1）定量消除（2）t1/2不恒定：它与初始血药浓度(给药量）有关，剂量越大，t1/2越长。t1/2=0.5C0/k0。（3）时量曲线下面积与给药剂量不成正比，剂量增加，其面积可以超比例增加。第五节体内药物的药量-时间关系时间代谢排泄相Cmax潜伏期持续期残留期MTCMECTmax血药浓度(mg/L)吸收分布相一、一次给药的药-时曲线下面积由时-量曲线与坐标横轴围成的面积称为曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)，它与药物吸收的总量成正比。时间血药浓度(mg/L)ekCAUC0一次给药的药-时曲线下面积血管内给药静注二室模型时-量关系曲线tteBeAC经理论推导得：ttBeAecBlgct消除项分布项βAα二、多次给药的稳态血浆浓度tCss.maxt1/2t1/2t1/2t1/2t1/220C0)4121(C0)814121(C0)8141211(C0)161814121(C0)1618141211(C0)321161814121(CdVCssAsscCss.min0C0)211(C0)41211(C第六节药物代谢动力学重要参数第六节药物代谢动学重要参数一、消除半衰期（half-life，t1/2）lgCt****绝大多数药物在体内按一级速率消除ttBeAecBlgct消除项分布项βAα一室模型二室模型t1/2的意义1.反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；2.一次用药后经过5个t1/2后体内药物基本清除干净；3.按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/2≤1h，短效为1～4h，中效为4～8h，长效为8～24h，超长效为24h；4.肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。基本达到稳态浓度需要的时间：•当用药总时间达到5个药物的t1/2时，血浓度（或体存量）已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态。•给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。即经1half-life…………..达50%Css(Ass)2half-lives…………75%Css(Ass)3half-lives…….…..87.5%Css(Ass)4half-lives…………93.8%Css(Ass)5half-lives…………96.9%Css(Ass)6half-lives………….98.4%Css(Ass)一级消除动力学的半衰期2/1002tkeeCCCkdtdCetkeeCC0积分得：1、半衰期(half-lifetime，t1/2)指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。2/121tkeeeeeekkttktk693.02ln2ln21ln2/12/12/1即：ekt693.02/1零级速率消除药物的半衰期KdtdCKtCC0积分得：KCtCC02/105.02时，当因此，按零级速率消除的药物，t1/2不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。StoppingdrugswithdifferenthalflivesDrugconcentrationIC90IC50LastDoseDay1Day2MONOTHERAPYZoneofpotentialreplication二、清除率(CL)血浆清除率(plasmaclearance，CL)是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净。deCLVk三、表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)2、指体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物占据的体液容积（单位为:L或L/kg)。CDCDVd00Vd的意义：•反映药物分布到体内各部位的能力；•反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算；•Vd≈5L表示药物大部分分布于血浆•Vd≈10—20L表示药物分布于全身体液•Vd40L表示药物分布于组织器官•Vd100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内Vd值与药物分布范围Vd值与药物分布范围药物Vd(L/kg)分布范围甘露醇0.06血液内链霉素0.25细胞外液异烟肼0.67全身体液氯喹115在部分组织（脏器）中蓄积A药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)药物全身分布B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)药物只在血中C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药物浓集到某脏器实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”Vd用于给药方案设计及调整对于某一具体药物而言，Vd为已知常量，而治疗所需的有效浓度（C）也是清楚的，所以可以据此计