益生菌儿科临床应用循证指南

中国实用儿科杂志2017年2月第32卷第2期随着人体共生菌群（commensalmicrobiota）及其基因组的总和-人体微生物组（microbiome）与人体健康和疾病关系研究取得了一系列突破性进展，益生菌越来越受到临床医生的重视。益生菌（probiotics）是指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。益生菌作为药物在临床上的应用日益广泛，在世界上许多组织和国家制定了益生菌循证评价和推荐指南［1-4］。但与化学药物不同，益生菌为活的微生物，其作用效果具有明显的菌株特异性，即某一菌株的治疗作用不代表本属或种的益生菌均具有这一作用。目前国内使用的益生菌大多数是由国内的公司研制的，基本上没有在国外使用，仅有部分国外公司研制进口的益生菌在国内使用，所以，以国外使用的益生菌菌株为基础制定的循证评价和推荐指南显然不适合于国内。2010年中华预防医学会微生态学分会儿科学组制定了《微生态制剂儿科应用专家共识（2010年10月）》［5］，并且在全国几十个城市及多个会议上进行了宣讲和推广，对提高广大儿科医生正确规范地使用益生菌发挥了很大的作用。6年来，随着微生态学知识的普及和提高，益生菌在国内的临床应用研究水平也不断提高，如本指南引用的文献中有75%是近6年发表的，其中近20%为多中心、随机对照（RCT）研究、Meta分析和系统综述等高级别研究证据，为此，微生态学分会儿科学组依据牛津循证医学中心（OCEBM）临床证据水平分级与推荐意见强度的标准，对近10年来国内儿童使用的益生菌临床应用文献进行了系统的检索评价，以此制定了针对国内使用的益生菌在儿科应用的循证临床实践指南。1国内使用的益生菌目前国内使用的益生菌有20余种，主要有双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、布拉酵母菌、肠球菌、地衣芽孢杆菌和蜡样芽孢杆菌等，尽管使用的细菌种类与国外相同，但是菌株绝大多数与国外不同。菌株（strain）是指来自不同来源的同一菌种的细菌，也称为该菌的不同菌株，如青春型双歧杆菌DM8504株、长双歧杆菌NQ-1501株等。与其他药物的标识不同，益生菌的剂量以每个包装含有的指南·标准·共识文章编号：1005-2224（2017）02-0081-10DOI：10.7504/ek2017020601益生菌儿科临床应用循证指南中华预防医学会微生态学分会儿科学组执笔：陈洁，程茜，黄志华，黄永坤，黄瑛，楼金玕，舒赛男，武庆斌，王文建，王宝西，张琳，郑跃杰制定专家（单位拼音排序）：安徽省立医院（潘家华）；重庆医科大学儿童医院（程茜、刘作义）；第四军医大学西京医院（钱新宏）；第四军医大学唐都医院（王宝西）；福建医科大学第一附属医院（吴斌）；广西医科大学第一附属医院（陈玉君，王琳琳）；广东省妇幼保健院（赵长安）；贵阳市儿童医院（朱莉）；华中科技大学同济医学院同济医院（黄志华，舒赛男）；华中科技大学同济医学院附属协和医院（王琳）；河北医科大学第三医院（张琳，梁庆红）；河南新乡市第一人民医院（姜秀菊）；海口市妇女儿童医院（王梅）；哈尔滨医科大学附属第二医院（王玮）；吉林大学第一医院（王朝霞）；昆明医科大学第一附属医院（黄永坤）；南京医科大学南京儿童医院（李玫）；南方医科大学附属深圳市妇幼保健院（董国庆）；首都医科大学附属北京儿童医院（沈惠青）；复旦大学附属儿科医院（黄瑛）；上海交通大学医学院附属儿童医学中心（蒋丽蓉）；四川大学华西第二医院（万朝敏）；深圳市儿童医院（王文建、郑跃杰）；苏州大学附属儿童医院（武庆斌）；山西省儿童医院（张镁硒）；青岛医学院附属医院儿科（林荣军）；武汉市儿童医院（梅红）；浙江大学医学院附属儿童医院（陈洁、江米足）；珠海市妇幼保健院（马廷和）；中国医科大学附属盛京医院（毛志芹）；郑州市儿童医院（李小芹）；中南大学湘雅医院（邹明祥）中图分类号：Ｒ72文献标志码：C通讯作者：，电子信箱：··81ChineseJournalofPracticalPediatricsFebruary.2017Vol.32No.2细菌菌落数（colonyformingunits，CFU）表示，CFU相当于活菌的数量。国内临床使用的益生菌汇总见表1。2方法学2.1检索数据库计算机检索中文数据库包括中国期刊全文数据库（CNKI）、万方全文数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）和中文科技期刊数据库（维普）。英文数据包括PubMed/Medline、Embase、CochraneLibrary。文献纳入的范围包括：（1）近10年文献（2006.01—2016.10）；（2）年龄18岁以下；（3）国内使用的所有益生菌药物（表1，检索通用名和商品名）的RCT研究、Meta分析和系统综述。2.2证据等级评价与推荐意见强度对收集的文献采用OCEBM临床证据水平分级进行评价，并且形成推荐意见［6-7］，见表2。推荐的强度依次为A、B、C和Ｄ。3益生菌儿科应用推荐3.1胃肠道疾病3.1.1儿童腹泻病急性腹泻病的主要治疗原则商品名原籍菌制剂丽珠肠乐培菲康贝飞达金双歧思连康普乐拜尔聚克常乐康宝乐安阿泰宁常立宁适怡米雅共生菌制剂妈咪爱美常安整肠生肠复康源首胶囊爽舒宝真菌制剂亿活通用名双歧杆菌活菌胶囊双歧杆菌活菌散双歧杆菌三联活菌散双歧杆菌三联活菌胶囊双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊双歧杆菌乳杆菌三联活菌片双歧杆菌四联活菌片双歧杆菌四联活菌片复合乳酸菌胶囊酪酸梭菌二联活菌胶囊酪酸梭菌二联活菌散酪酸梭菌活菌散剂酪酸梭菌活菌胶囊酪酸梭菌活菌片剂酪酸梭菌糖化菌肠球菌活菌片酪酸梭菌糖化菌肠球菌活菌散剂口服酪酸梭菌活菌散剂口服酪酸梭菌活菌片枯草杆菌二联活菌颗粒枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊地衣芽孢杆菌活菌颗粒地衣芽孢杆菌活菌胶囊地衣芽孢杆菌活菌片剂促菌生/乐腹康蜡样芽孢杆菌活菌制剂凝结芽孢杆菌活菌片布拉酵母菌散布拉酵母菌胶囊菌种（菌株编号）青春型双歧杆菌（DM8504）长双歧杆菌（NQ-1501）嗜酸乳杆菌（YIT2004）粪肠球菌（YIT0072）长双歧杆菌（NQ-1501）嗜酸乳杆菌（YIT2004）粪肠球菌（YIT0072）长双歧杆菌（NQ-1501）保加利亚乳杆菌（NQ-2508）嗜热链球菌（NQ-5405）婴儿双歧杆菌（CICC6069）嗜酸乳杆菌（YIT2004）粪肠球菌（YIT0072）蜡状芽孢杆菌（DM423）乳酸乳杆菌嗜乳酸杆菌（YIT2004）乳酸链球菌酪酸梭状芽孢杆菌（CGMCC0313.1）婴儿型双歧杆菌（CGMCC0313.2）酪酸梭状芽孢杆菌（CGMCC0313.1）酪酸梭菌（To-A）肠球菌（T-110）酪酸梭状芽孢杆菌（MIYAIRI588）枯草杆菌（R-179）屎肠球菌（R-026）枯草杆菌（R-179）屎肠球菌（R-026）地衣芽孢杆菌（BL20386）蜡样芽孢杆菌（DM423）蜡样芽孢杆菌（DM423）凝结芽孢杆菌（TBC169）布拉酵母菌CFU/包、袋或片贮藏条件＞5×108阴凉处＞1×1072～8℃避光＞1×107＞1×107＞1×1072～8℃避光＞1×107＞1×107＞0.5×1062～8℃避光＞0.5×106＞0.5×106＞0.5×1062～8℃避光＞0.5×1062～8℃避光＞0.5×106＞0.5×105＞2×105≤20℃避光＞1×1082～8℃避光＞1×109＞1.5×107室温＞6.3×105＞5.25×1051×109室温＞1×106室温＞1.5×107≤25℃避光＞1.35×108＞5×107≤25℃避光＞4.5×108＞2.5×108室温＞20×108≤25℃避光＞20×108≤25℃避光＞1.75×107室温干燥＞3.25×108≤25℃避光表1国内使用的益生菌··82中国实用儿科杂志2017年2月第32卷第2期推荐强度ABCD证据级别分级同质RCT的系统评价（ⅠA）、单个RCT（可信区间窄）（ⅠB）和全或无结论式研究（ⅠC）同质队列研究的系统评价（ⅡA）、单个队列研究（包括低质量RCT，如随访率＜80%）（ⅡB）、结果研究及生态学研究（ⅡC）、同质病例对照研究的系统评价（ⅢA）和单个病例对照研究（3B），或是A级证据的外推得出的结论病例分析、低质量的队列和病例对照研究（Ⅳ），或B级证据外推得出的结论基于经验未经严格论证的专家意见，或是基于基础医学研究得出的证据（Ⅴ）表2牛津临床证据水平分级与推荐意见强度是预防和治疗脱水、继续进食以及合理使用药物等，使用益生菌可以缩短腹泻病程，减少住院时间。推荐使用布拉酵母菌散（A）［8-10］，双歧杆菌三联活菌散（A）［11-12］，双歧杆菌四联活菌片（B）［13-14］，枯草杆菌二联活菌颗粒（B）［15-16］，酪酸梭菌活菌散剂（B）［17-18］，酪酸梭菌二联活菌散（B）［19-20］，地衣芽孢杆菌活菌颗粒（B）［21］，复合乳酸菌胶囊（B）［22］，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（B）［23］和双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（B）［24］。迁延性及慢性腹泻病因复杂，需要积极寻找病因并予去除病因治疗。在综合治疗的同时使用益生菌可以减轻症状、缩短病程，推荐使用布拉酵母菌散（B）［25-26］，双歧杆菌三联活菌散（B）［27］，双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（B）［28］，双歧杆菌四联活菌片（B）［29］，枯草杆菌二联活菌颗粒（B）［30］，酪酸梭菌活菌散剂（B）［31］，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（C）［32］和复合乳酸菌胶囊（C）［33］。3.1.2抗生素相关性腹泻（AAD）的预防AAD的发生与使用的抗生素种类及疗程，患者的年龄、住院时间以及并发症等因素有关，在使用抗生素的同时使用益生菌能够明显减少AAD的发生率，并且减轻AAD的程度［34-35］。推荐使用布拉酵母菌（A）［35-36］，酪酸梭菌二联活菌散（A）［37］，双歧杆菌三联活菌散/胶囊（A）［38］，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（A）［39］，酪酸梭菌活菌散剂（B）［40］，枯草杆菌二联活菌颗粒（B）［41］，和地衣芽孢杆菌（B）［42］。艰难梭菌相关性腹泻是AAD的一种严重类型，推荐使用布拉酵母菌（A）［36，43］。3.1.3化疗相关性腹泻（CID）的防治CID是肿瘤患儿接受化疗过程中最常见的并发症之一，其发生率和严重程度因个体差异和接受的化疗方案不同而不同［44-45］，在使用化疗药物的同时使用益生菌能够明显减少CID的发生率。推荐酪酸梭菌二联活菌散（B）［46］，双歧杆菌四联活菌片（B）［46］，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（B）［47］和地衣芽孢杆菌活菌颗粒（B）［48］。3.1.4炎症性肠病（IBD）的治疗目前没有符合纳入标准的益生菌在儿童IBD中应用的RCT研究，难以形成推荐意见。国内益生菌主要用于成人轻、中度活动期溃疡性结肠炎（UC）的辅助治疗。降低成人UC内镜下评分的益生菌，推荐双歧杆菌活菌散/胶（D）［49］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（D）［50］和枯草杆菌二联活菌胶囊（D）［49］。降低Sutherland疾病活动性指数的益生菌，推荐枯草杆菌二联活菌胶囊（B）［49］和双歧杆菌活菌散/胶囊（D）［49］。提高UC临床疗效的益生菌，推荐双歧杆菌三联活菌散/胶囊（B）［51］、双歧杆菌四联活菌片（B）［52］和枯草杆菌二联活菌胶囊（B）［53］，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（C）［54］和双歧杆菌活菌胶囊（D）［55］。益生菌在成人的治疗经验可供儿童参考。3.1.5肠易激综合征（IBS）的治疗目前缺乏国内益生菌在儿童IBS中应用的报道，难以形成推荐意见。成人研究表明，在IBS常规对症治疗基础上添加益生菌可以提高临床疗效。推荐使用双歧杆菌三联活菌胶囊（B）［56-57］、枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊（B）［58-59］，双歧杆菌四联活菌片（C）［60］和酪酸梭菌活菌胶囊（D）［61］。益生菌在成人IBS中的应用可以为儿童IBS的研究提供依据。3.1.6乳糖不耐受的治疗益生菌辅助治疗婴幼儿乳糖不耐受，可明显缩短疗程和住院时间。推荐双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（B）［62-64］，枯草杆菌二联活菌颗粒（B）［64-65］，双歧杆菌三联活菌散（B）［66］和酪酸梭菌二联