PK-PD指导抗感染药物使用

从PK/PD看抗菌药物的合理应用沈阳市第四医院重症医学科冯伟CASE王XX,男，68岁，尿频、腰痛2日钬激光碎石后寒战、发热WBC27X109/Lpct26诊断：尿路感染泰能0.5q12hIVdrop3天仍发热伴尿少、血肌酐升高会诊？Content利用PK/PD进行抗菌药物的优化重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响病例分享Content利用PK/PD进行抗菌药物的优化重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响病例分享抗感染药物发展及细菌耐药简史细菌耐药已成为全球关注的焦点•美国：2015.03已实施抵抗耐药细菌威胁计划17•全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1616.RiceLB.JInfectDis.2008Apr15;197(8)：1079-81.17.USA.NationalActionPlanforCombatingAntibiotic-ResistantBacteria.2015.0318.WHO.2014年全球耐药报告.http：近三十年以来，无一新型抗生素被研制出来18抗生素耐药性是“当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一”“尽一切力量确保抗生素的有效性”——奥巴马发现无效超级细菌（Superbugs）≈PDRSuperbugs:aresuper-bacteriathatareresistanttoalmostallantibiotics。MRSA、VRE、hVISA、VISA、VRSA碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CRPAPDRPA)碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRABPDRAB)碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（KPC、IMP、NDM-1)碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌（CRE）。。。。。。（是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌）主要超级细菌菌种：超级细菌出现超级细菌：对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌。目前临床遭遇的超级细菌一般指的是“ESKAPE”EnterococcusfaeciumVRE(耐万古霉素肠球菌)StaphylococcusaureusMRSA(耐甲氧西林金葡菌)KlebsiellapneumoniaeCRKP(耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌)AcinetobacterbaumanniiCRABPDRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌，泛耐药鲍曼不动杆菌)PseudomonasaeruginosaCRPAPDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，泛耐药铜绿假单胞菌)EnterobacterspeciesCRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)陈代杰.细菌耐药性——21世纪全球关注的热点。2010；31（11）2007年IDSA指南中指出：根据患者临床特点，感染致病菌，感染部位，药物的PK/PD特点，进行剂量优化，是抗生素管理重要部分选择恰当抗菌药物，合理的剂量和疗程是抗生素管理的主要组成部分，应用此抗生素管理原则，患者能获得最佳的临床治疗结果，有效预防感染，减小药物的毒副作用，并且能有效减缓耐药的发生优化给药方案是抗生素管理的重要部分随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素成为抗感染领域更为重视的话题2005年《新英格兰杂志》杂志提出了优化抗菌治疗概念1.RobertC.Owens,etal.NEnglJMed.2005;352：17：1830-1831.2.TimothyH.Dellit,etal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;44：159-77.PK/PD是评价抗生素药理特性的重要指标PK是研究药物在生物体内过程动态规律的科学，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程以及不同生理和病理状态对这一过程的影响。（机体对药物的作用）目前，通常将抗菌药物的PK与PD结合起来研究抗菌药物在人体内抗菌活性变化的时间过程与临床疗效的关系药代动力学Pharmacokinetics药效动力学PharmacodynamicsPD是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，包括药物作用的基本规律、药物的量效关系和药物的作用机制。（药物对机体包括病原体的作用）药代动力学的相关参数Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（peakconcentrationachievedafterasingledose，Cmax)Vd：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution），是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值，与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。CL：清除（clearance，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量。清除半衰期（eliminationhalf-life）：血浆浓度降低到一半的时间。蛋白结合（proteinbinding）：药物结合到血浆蛋白的部分。AUC0-24：24小时曲线下面积（AUC0-24）：0-24小时在浓度曲线下的总面积。药效动力学的相关参数MIC（最小抑菌浓度）:体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。MBC（最小杀菌浓度）:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。01234567891234567时间LogCFU耐药菌中敏菌敏感菌抗生素杀菌曲线B药联合药敏指数（FIC）：FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC0.5协同效应FIC0.5-1相加效应FIC1-2无关效应FIC2拮抗效应药效动力学的相关参数抗生素后效应（PAE）：系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期)Vd(分布容积)CL(清除率)药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度)PK/PDCmax/MIC90AUC24h/MIC90%TMIC90抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。抗菌药物PK/PD研究药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系既然敏感菌()能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌()所必需的浓度…那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？MPC(防突变浓度)既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度能防止突变发生的浓度耐药菌的MICBaquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(µg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMIC选择窗MICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSWMSW：耐药突变选择窗MPC：防细菌变异浓度抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变MPC临床应用－如何避免细菌耐药对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星莫西沙星小时抗生素血药浓度012345616121824MPC90＝8ug/mlMIC90＝1ug/ml7800.511.522.533.544.5516121824抗生素血药浓度MPC90＝2ug/ml小时MIC90＝0.125ug/mlWiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.左氧氟沙星：血药浓度MSW的时间为0小时莫西沙星：血药浓度MSW的时间18小时抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数AUC：药时曲线下面积；Cmax：峰值血药浓度0AUC:MICTMICCmax:MIC药物浓度时间(h)MIC时间依赖性TMIC给药间隔浓度依赖性×100%=%TMIC时间依赖性抗生素的PK/PD主要参数1、DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.PaiAB,etal.AdvChronicKidneyDis.2006Jul;13(3):259-70.0AUCCmax药物浓度药物作用时间(h)MICTMIC%T＞MIC020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)PenicillinsCephalosporinsCraig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217RelationshipbetweenTimeaboveMICandefficacyinanimalinfectionmodelsinfectedwithS.pneumoniae细菌学疗效：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50%ScandJInfectDisSuppl96:11-16,1995抗菌药发挥作用所必需的TimeMIC抗生素B／A（%）碳青霉烯类头孢菌素类青霉素类30-40%50-60%50-60%给药间隔的多少%合适？＜B／A（%）＞B:TimeaboveMIC时间A:给药间隔时间AUC表示进入体内药物总量既有药物浓度的概念也有药物持续时间概念效果与抗生素进入体内量有关，多成正比浓度依赖性抗生素:•与时间关系不密切•PK/PD参数:Cmax/MIC•AUC0-24/MIC也可时间依赖性抗生素(无PAE):•与浓度关系不密切•PK/PD:TMIC,AUC0-24/MIC时间依赖性抗生素(有PAE):•与浓度关系不密切•与进入体内药量有关•PK/PD:AUC0-24/MIC,TMIC24HrAUC/MIC=AUIC30125ForG+ForG-杀菌曲线与抗菌药物分类LogCFU3.52.51.54.55.56.59.58.57.502463.52.51.54.55.56.59.58.57.502463.52.51.54.55.56.59.58.57.502468control1/4MICMIC4MIC16MIC64MICTobramycinTicarcillinCiprofloxacin杀菌曲线(time-killcurves):将不同浓度(如1／2、1、4、16、64MIC)的抗菌药物加入菌液中，于不同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间—菌浓度曲线，即杀菌曲线依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、达托霉素、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0