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第五章影响毒性作用的因素主要内容1.外源化学物的化学结构、理化性质对毒性作用的影响2.机体因素、环境因素对毒性作用的影响0概述化学物对不同的物种、品系、个体，在不同的条件下，在不同的环境中所诱导的毒性是有差异的。机体的生理状态、营养状态、应激状态对毒物的毒性作用也有相当的影响。2产生毒性作用的条件：外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞；达到有效的剂量、浓度；持续足够的时间；与靶分子相互作用，或改变其微环境。0概述30概述影响毒性作用的因素：①化学物因素；②机体因素；③化学物与机体所处的环境条件；④化学物的联合作用。4第一节毒物因素一、化学结构二、理化性质三、不纯物和毒物的稳定性5第一节毒物因素：化学结构一、化学结构结构决定性质。化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化类型，可能参与和干扰的生化过程，从而决定它的毒性作用的性质和大小。6（一）取代基的影响（二）异构体和立体构型（三）同系物的碳原子数和结构的影响（四）分子饱和度（五）与营养物质和内源性物质的相似性第一节毒物因素：化学结构7（一）取代基的影响烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大。第一节毒物因素：化学结构8苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用。当苯环中的氢被甲基取代后，抑制造血功能的作用不明显，但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有形成高铁血红蛋白的作用；被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤代苯）后，具有肝毒性。9（二）异构体和立体构型异构体的生物活性有差异；典型的例子是六六六，有七种同分异构体。其中γ-、δ-六六六急性毒性强；β-六六六慢性毒性大；α-、δ-六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；β-、δ-六六六则对中枢神经系统有抑制作用。第一节毒物因素：化学结构10第一节毒物因素：化学结构带两个基团的苯环化合物毒性：对位＞临位＞间位；分子对称＞不对称。酶通常以高度立体和对映体选择性方式与底物交互作用，代谢比率可能不同。11（三）同系物的碳原子数和结构的影响饱和脂肪烃甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在高浓度时引起单纯窒息作用；从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性随着碳原子数的增多而增加，超过9个碳原子后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少。第一节毒物因素：化学结构12第一节毒物因素：化学结构一般地，碳原子数相同时，直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物。例如：直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷＞异庚烷，正己烷＞新己烷；环烷烃的麻醉作用＞开链烃：环戊烷＞戊烷。13（四）分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加。例如：乙烷的毒性＜乙烯的毒性＜乙炔的毒性。第一节毒物因素：化学结构14（五）与营养物质和内源性物质的相似性某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。第一节毒物因素：化学结构15例如：抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铬和锰通过铁转运机制吸收；铅在肠管经由钙转运系统主动吸收。除草剂百草枯被主动吸收进入肺组织决定了它的肺毒性。第一节毒物因素：化学结构16（一）溶解性（二）分子大小（三）挥发性（四）密度（五）电离度和荷电性二、理化性质17（一）溶解性化学物的脂／水分配系数大：表明脂溶性高，易以简单扩散的方式通过脂质双分子层，易在脂肪组织中蓄积，易侵犯神经系统。脂溶性极大的化学物不利于经水相转运。二、理化性质：溶解性18（一）溶解性含有离子化基团的化合物：在生理学pH条件下，水溶性强，不易通过膜吸收，较易随尿排出体外。二、理化性质：溶解性19二、理化性质：溶解性化学物水溶性越大，毒性愈大。例如：砒霜（As203）在水中的溶解度是雄黄（AsS）的3万倍，其毒性远远大于雄黄。20（二）分子量的大小较小分子量（200）的亲水性分子（如乙醇或尿素）能经膜孔以滤过方式越过膜。离子化合物不能通过膜孔。二、理化性质：分子大小21化学物微粒的大小与分散度成反比。分散度越大粒子越小，其比表面积越大，表面活性越大。分散度的大小还可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而影响毒性作用。二、理化性质：分子大小22（三）挥发性在常温下挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易于经呼吸道吸入。但对经皮肤染毒：挥发性大则吸收少。例如：苯与苯乙烯的LC50均为45mg/L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大11倍，故其经呼吸道吸入的危害性远较苯乙烯为大。二、理化性质：挥发性23（四）密度在密闭、长期空气不流通的空间，如沼气池、竖井、地窖、地沟和废矿井中，有毒气体可能因比重不同而分层，不要贸然下去导致中毒事故。化学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。二、理化性质：密度24（五）电离度和荷电性化学物主要以简单扩散的方式跨生物膜转运，只有非离子化形式可以简单扩散通过脂质双分子层。pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离度不同，影响其跨膜转运。空气中的化学物微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道的阻留率。二、理化性质：电离度和荷电性25评价化学物的毒性应尽可能采用其纯品。受检样品中常含有不纯物，可能影响受检化学物的毒性，甚至比受检化学物的毒性高，可影响对受检化学物毒性的正确评价。不纯物：原料、杂质、副产品、溶剂、赋形剂、稳定剂和着色剂等。毒物在使用时不稳定，可能影响毒性。三、不纯物和毒物的稳定性26第二节机体因素动物的不同物种、品系和个体，对同一化学物的毒性反应有量和质的差异。目前认为：引起物种、品系、个体差异以及选择毒性的比较重要的机体因素是：①物种间遗传学的差异；②个体遗传学的差异；③机体的其他因素。27一、物种间遗传学的差异（一）解剖、生理的差异不同物种、种属、品系的动物的解剖，生理，遗传学和代谢过程均有差异。例如：马、大鼠无胆囊，牛没有上牙；大鼠和小鼠全年均可发情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目：狗为78个，兔44个，大鼠42个，小鼠40个，人46个。28一、物种间遗传学的差异禽类对苯酚亦十分敏感，装过苯酚的木箱装鸽子，就会导致大批中毒死亡。蚊虫和鱼类对除虫菊酯十分敏感而人则不敏感。（二）代谢的差异包括量、质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。β-萘胺：在人体内经N-羟化可诱发膀胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤。苯胺：在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚。29（三）物种间遗传因素的影响物种间解剖、生理和生化的不同都取决于物种间遗传因素的差异。一、物种间遗传学的差异30二、个体间遗传学的差异处于相同环境中的人群，其发病的危险性在不同的个体间可以存在很大的差异。该差异由遗传因素决定，即基因多态性。311998年，美国环境卫生科学研究所启动了环境基因组计划，目的是分析和确定200多种已知环境疾病易感性基因的遗传序列多样性资料，建立基因多态性数据库；进而在流行病学研究的基础上，明确基因多态性如何影响暴露于特定毒物或致癌物的发病危险性或耐受性。32三、机体其他因素对毒作用易感性的影响（一）健康状况（二）年龄（三）性别（四）营养条件（五）动物笼养的形式33三、机体其他因素对毒作用易感性的影响（一）健康状况一些遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关。例如：有DNA损伤的修复缺陷、着色性干皮病等：对紫外线、烷化剂、某些致癌物的敏感性较高。34三、机体其他因素对毒作用易感性的影响一种疾病对机体的损害与某种化学物作用的部位相同时，接触该化学物则加剧毒作用的出现。免疫状态过低、过高都有不良后果。不利的环境条件、动物中引起的应激的刺激影响药物代谢和分布。35三、机体其他因素对毒作用易感性的影响（二）年龄1、生物转运的差异新生儿和老人胃酸分泌较少，可改变某些化学物的吸收。婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管分泌都较低，使毒物在体内的清除较慢，蓄积中毒。婴儿由于血-脑屏障不健全，通透性高，吗啡对新生大鼠的毒性是成年的3～30倍，铅对新生大鼠有神经毒性。36三、机体其他因素对毒作用易感性的影响2、药物代谢酶系统①婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构成比与成年动物可能有非常大的差异。氯霉素90％与葡萄糖醛酸结合，新生儿期葡萄糖醛酸结合的缺乏导致未变化的氯霉素持续高血浆水平，可导致人类婴儿严重的发绀和死亡。②老年动物对某些化学物的药物代谢能力较年轻成年动物低，因而毒性比较强。37三、机体其他因素对毒作用易感性的影响3.神经系统老年人神经递质的合成能力下降，对神经毒物CS2的敏感性显著增加。38三、机体其他因素对毒作用易感性的影响（三）性别1、一般雄性代谢化学物比雌性更快速。2、排泄的性别差异雄性大鼠对2,4-二硝基甲苯的致肝癌性有更大的感受性；原因：由于在雄性中其葡萄糖醛酸结合物更多由胆汁排泄，随后在肠管被解离、还原后再吸收，此还原产物有致肝癌性。39三、机体其他因素对毒作用易感性的影响3、性别差异受激素和遗传因素影响雄性动物阉割后消除性别差异，给予雄性激素后可恢复性别差异。40三、机体其他因素对毒作用易感性的影响（四）营养条件1、蛋白质缺乏四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌性减少，但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性增加。2、脂肪酸缺乏可减少微粒体酶的水平和活性，使乙基吗啡，环己巴比妥和苯胺代谢减少。41三、机体其他因素对毒作用易感性的影响3、矿物和维生素缺乏易减少化合物的代谢。饥饿或饮食改变可能减少必要的辅助因子，如Ⅱ相结合反应必需的硫酸盐的耗损。动物整夜禁食可能因正常水平的谷胱甘肽50％被消耗，影响对乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。42三、机体其他因素对毒作用易感性的影响（五）动物笼养形式动物笼养形式、每笼装的数量、垫料等影响某些化学物的毒性。大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛具有攻击性。异丙基肾上腺素对单独笼养3周以上的大鼠的急性毒性明显高于群养的大鼠。养于“密闭”笼（四壁和底为薄铁板）内的群鼠对吗啡等物质的急性毒性较养于“开放”笼（铁丝笼）中的大鼠为低。43第三节环境因素一、气象条件二、季节或昼夜节律三、毒物进入机体的途径四、接触的毒物的容积和浓度五、溶剂六、噪声、振动和紫外线44第三节环境因素：气象条件一、气象条件（一）温度温度的改变可引起不同程度的生理、生化和内环境稳定系统的改变，如改变通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学物的吸收、代谢、毒性。引起代谢增加的化学物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低；引起体温下降的化学物氯丙嗪在8℃时毒性最高。45第三节环境因素：气象条件（二）湿度高湿度可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。46第三节环境因素：气象条件（三）气压一般变化不大。气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降低可以因降低氧分压而增加CO的毒性。47第三节环境因素：季节或昼夜节律二、季节或昼夜节律生物体的许多功能活动常有周期性的波动。毒物毒性因每日给药时间或给药季节不同而有差异。夜行动物小鼠下午2时给予苯巴比妥的睡眠时间最长，而清晨2时给药睡眠时间最短（约为下午2时给药的40%-60%）。给予大鼠苯巴比妥的睡眠时间春季最长，秋季最短（只有春季的40%）。48第三节环境因素：季节或昼夜节律影响昼夜节律的因素：A.体内某种调节因素所控制（肾上腺）。B.外环境因素如进食、睡眠、光照、温度等调节。单独笼养动物昼夜节律的幅度减小；动物处于24小时光照下昼夜节律消失。有人认为动物对化学物毒性敏感性的季节差异，与动物冬眠反应或不同地理区域的气候有关。49第三节环境因素：毒物进入机体的途径三、毒物进入机体的途径接触毒物的途径不同，则吸收、分布、首先到达的组织器官不同，其代