地中海贫血

地中海贫血案例一一位25岁的广西籍孕妇在其12周孕期时到医院妇产科进行首次产前检查，这是她的首次怀孕，她非常关注她怀的小孩患其家族其他成员出现的一种遗传性血液病的风险，孕妇主述轻度贫血史，但是，没有像她哥哥那样严重，其哥哥患有严重的贫血，需要经常输血，10岁去世。该孕妇以往被诊断为贫血，但没有任何贫血的症状，体格检查符合12周妊娠，超声波检查为12周宫内妊娠，血液学检查显示为小细胞低色素性贫血（血红蛋白（Hb）浓度为90g/L）（100g/L），血红蛋白电泳分析显示血红蛋白A2（HbA2）含量增高（4.0%），胎儿血红蛋白含量也增高，符合轻度β-地中海贫血的表现。为了检查胎儿是否患有地中海贫血，孕妇进行了绒膜毛穿刺检查，几个小时后得到了诊断结果。诊断：β-地中海贫血CD41-42(-CTTT)缺失突变•贫血（Anemia)是指人体外周血红细胞容量减少，即单位容积内血红蛋白（Hb）、红细胞（RBC）和／或红细胞比积（HCT)低于同性别、同年龄和地区的正常参考值下限最常见和最早期的表现是疲乏、•困倦、软弱无力•皮肤粘膜苍白是最主要的体征•影响因素（肤色、温度、水肿）•严重贫血可有低热地贫高发区•每年，世界上有十萬個患有重型地中海貧血症的兒童出生。•是我国以广东、广西为主的南方地区最有影响的遗传性疾病之一•广西是中国地中海贫血发病率最高的省区，地中海贫血基因携带者占人口比例的16．47％，医疗机构近年对广西近40个县10多万中小学生及幼儿园孩子抽样调查发现，地中海贫血基因携带者高达20％。血红蛋白•血红蛋白（hemoglobin,Hb）是由血红素（heme）和珠蛋白（globin）组成的球形大分子化合物。相对分子量64458。每个Hb分子含有4条珠蛋白肽链，每条折叠的珠蛋白肽链包裹（结合）一个亚铁血红素，形成具有四级空间结构的四聚体。该构象有利于结合O2和CO2。珠蛋白具有种属特异性，其合成与氨基酸排列受独立的基因编码控制。人类珠蛋白肽链有两大类，即α类链与非α类链，非α类链包括β、γ、δ、ε等。不同肽链构成的血红蛋白其种类也有差异。正常成年人的Hb主要为HbA(α2β2),占90％以上，最有利于氧的结合与释放；其次为HbA2(α2δ2，2%-3%)和HbF(α2γ2，2%)，新生儿和婴儿的HbF水平显著高于成年人，新生儿HbF占Hb总量的70%左右，1岁后逐渐降至成人水平。•一个珠蛋白分子包括两条α链和两条非α链。地中海贫血定义•地中海贫血（地贫）是遗传性慢性溶血性贫血；•本质特征：由于珠蛋白基因的缺失或点突变使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成(mRNA↓,但肽链结构正常)，导致血红蛋白的组分改变，肽链失平衡，导致RBC寿命缩短及过早破坏所致的慢性溶贫。地贫的分类(Classification)•根据遗传缺陷导致不同的肽链（αβγδ等）合成障碍通常将地贫分为α、β、δβ、和δ四个类型，以β和α地贫最常见。•临床上将地贫分为轻、中、重三个临床类型α地贫：α珠蛋白基因缺失或缺陷使α珠蛋白链的合成受到部分或完全抑制，造成α链的合成减少，过剩的β链聚合成四聚体，在红细胞内沉积，使红细胞变形性降低，不易通过微循环及脾窦与脾索间的基膜而造成红细胞的过度破坏。β地贫：β珠蛋白基因突变导致β珠蛋白链合成受到部分或完全抑制，过剩的α链聚合成不稳定的四聚体，在红细胞内沉积，造成无效造血和红细胞的过度破坏。地贫纯合子：致死性出生缺陷重型地贫:胎儿水肿综合征早产死胎或出生前后死亡可导致严重产科并发症无理想治疗方法重型地贫出生后1年内发病多于未成年前因严重贫血而夭折输血和去铁治疗可维持,代价昂贵地贫的病因•人类珠蛋白基因的遗传缺陷所至;•人类β珠蛋白基因簇位于11p15.5。点突变（少数为缺失）→β地贫；•人类α珠蛋白基因簇位于16pter-p13.3。缺失（少数为点突变）→α地贫；地中海贫血的溶血机制•β-珠蛋白合成减少，α-珠蛋白合成正常→二者结合后，α-珠蛋白过剩→过剩的α链珠蛋白不稳定，聚集成α-珠蛋白包涵体→粘附于红细胞膜上→红细胞变形性下降→无法通过脾窦壁孔→停留在脾索→血管外溶血。•游离α-珠蛋白不稳定，易氧化→自由基产生增加→氧化红细胞膜蛋白脂质→红细胞膜结构破坏→溶血。β地贫临床分型•轻型β地贫：贫血在100g/L以上，杂合子•地贫。•中间型β地贫：Hb60-100g/L之间。双重杂合•子或杂合子地贫。•重型β地贫：Hb在60g/L以下。纯合子地贫或•双重杂合子地贫。•静止型β地贫：不贫血，杂合子地贫。临床表现和实验室检查•α地贫多数是由于基因缺失引起。•轻型,即1个基因异常（α-/αα）:患者无血液学异常表现;•中间型,即2个基因异常（--/αα或α-/α-）:患者红细胞呈小细胞低色素性改变，无显著溶血或贫血，无自觉症状;若3个基因异常，也就是HbH病（--/α-），患者红细胞呈小细胞低色素性改变，有代偿性溶血性贫血表现•重度的α地中海贫血Hbbart’s水肿胎（--/--）多于妊娠30～40周时死亡或早产，且早产儿于产后半小时内即死亡，胎儿呈全身水肿，肝脾肿大，胎盘水肿及体腔积液，并可引发孕妇下肢、腹壁水肿及妊娠高血压综合征等严重并发症。•β地贫多为β基因的点突变所致。有些点突变使β链完全不能生成，称β0地贫；有些突变仅使β链生成减少，称β+地贫。据此可将β地贫分为：•β+/β•β0/β；•β+/β+；•β+/β0；•β0/β0；中国人群中最常见的5种突变为：CD71-72、CD41-42、CD17→0、IVS-Ⅱ-654C→T和-28A→G中国人群中有哪5种最常见的突变地贫的遗传方式•常染色体隐性遗传病•若夫妻为同型地中海型贫血的携带者，每次怀孕，其子女有1/4的机会为正常，1/2的机会为带因者，另1/4的机会为重型地中海型贫血患者，因此，在遗传咨询及产前诊断方面，这是非常重要的疾病•目前对重型地中海贫血尚无有效治疗手段，尽早发现和淘汰重症地贫儿是唯一方法。•因此产检筛查与高危夫妇产前基因诊断防止重型地贫儿的出生显得极为重要。地中海贫血的产前诊断•胎儿取样技术•DNA诊断技术•α-地贫的诊断•β-地贫的诊断羊水穿刺取绒毛绒毛活检（CVS）•活检时间：孕9周以后•方法：B超引导下经腹CVS，或经宫颈CVS•用于胎儿染色体和基因分析•安全：B超引导下经腹CVS额外的流产率不到1％绒毛穿刺获取胎儿细胞DNA诊断技术多重PCR（multiplexPCR）等位基因特异性性寡核苷酸杂交（ASO）反向点杂交（RDB）变性高效液相色谱（DHPLC）基于微孔板(microtiterwell-based)高通量检测实时PCR(real-timePCR)单管多重PCRPCR-ASOGenotypeFatherCDs41-42(CTTT)/NMotherIVS-2-654(CT)/NFetusCDs41-42/IVS-2-654NormalcontrolN/N地贫的基因分析局限性•3.只能检测17种国内常见的β地贫基因。（41-42M，654M，-28M，-71-72M，17M，bEM，31M，27/28M，IVS1-1M，43M，-32M，-29M，-30M，14-15M，CAP，IntM，IVS1-5M）诊断准确率约98%。地贫的诊断•1血常规的筛查•MCV正常80%，对缺铁性贫血及先天性球型红细胞病也是MCV80%。所以当MCV80%的病人需作进一步检查。•2，血红蛋白电泳•若HbA22%和抗碱Hb≤2%即可判断为α地贫表型阳性;•若HbA2≥3.5%和抗碱Hb2%，则可判定为β地贫表型阳性，再进一步行基因分析，以确诊α或β地贫。•3，地中海贫血基因分型•如果查出一方为α-轻型地贫•另一方为β-轻型地贫，•此病人就要做α-DNA确诊，因为β-轻型地贫可镶嵌α-轻型地贫。临床处理对策•1输血和除铁剂治疗•2、切脾•3、烷化剂（化学药物）•4、骨髓移植•5、基因导入•6、中医中药•7、中西医结合治疗