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115第十一章多发性肌炎和皮肌炎北京中日友好医院王国春卢昕特发性炎性肌病（idiopathicinflammatorymyopathies，IIM）是一组获得性的异质性系统性风湿病，主要包括成人多发性肌炎（adultpolymyositis，PM）、成人皮肌炎（adultdermatomyositis，DM）、儿童皮肌炎（childhoodDM）、肿瘤或其他结缔组织病相关的多发性肌炎或皮肌炎（PMorDMassociatedwithcanceroranotherconnectivetissuedisease）以及包涵体肌炎（inclusionbodymyositis，IBM）。本节主要讨论PM和DM。第一节流行病学我国PM/DM的发病率尚不十分清楚，国外报告的发病率约为0.6～1/万，女性多于男性，不同的种族间发病率不全相同。DM比PM多见，且成人和儿童均可发生，而PM儿童很少见。50岁以上的肌病患者中以IBM最常见。第二节病因学PM/DM的确切病因并不清楚，但遗传及环境因素可能均与本病的发生有关。1.遗传因素PM/DM的发生可出现家族聚集现象，且大部分有家族聚集性的患者，同一家族的临床类型几乎完全相同，提示遗传基因在PM/DM发病中的作用。已有许多的研究证实HLA-DRB1*0301及与它连锁的等位基因DQA1*0501是与PM/DM关联的主要遗传易感基因。除了HLA基因外，某些非HLA基因在PM/DM的发病机制中可能也扮演着重要的角色，如免疫球蛋白基因、细胞因子及其受体基因、T细胞受体基因等。2.环境因素已发现多种病原体包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等的感染可能与PM/DM的发生有关，特别是与病毒感染的关系更密切。实验研究表明柯萨奇病毒可诱导动物实验性肌病的发生，病理表现与人类肌炎十分相似。人感染流感病毒和柯萨奇病毒后也可出现肌病的表现。在某些PM/DM患者的肌纤维中用电镜可观察到的病毒样颗粒物质，但未能将病毒成功分离。因此，迄今为止尚无可靠的证据证明病毒感染是PM/DM的直接病因。第三节发病机制一、细胞免疫机制T细胞介导的细胞免疫反应在PM/DM，特别是在PM的免疫病理损伤过程中发挥重要的作用。将实验性自身免疫性肌炎动物的淋巴细胞转给同种异体动物，受体动物可出现与供体动物类似的肌炎表现，这说明肌炎可通过淋巴细胞被动转移，提示细胞免疫在肌炎发病过程中的作用。在临床上，PM/DM患者受累的肌纤维周围有大量的T细胞浸润，其免疫表型在PM主要为CD8+T细胞，这种T细胞具有很强的肌细胞毒性，称为肌炎特异性CD8+T细胞（myositis-specificCD8+Tcells，MS-CD8+T）。研究表明MS-CD8+T细胞的TCR的V-D-J连接区基因并非表现为随机重排，CDR3区的氨基酸序列也具有明显的保守性，这说明在PM中CD8+T细胞很可能是被肌肉特异性自身抗原刺激选择后在原位被克隆和扩增的。MS-CD8+T细胞能分泌大量的穿孔素，穿孔素依赖的细胞毒途径是PM肌细胞损伤的主要机制。DM患者的穿孔素在T细胞中呈弥漫性分布，但在PM患者中，与肌细胞接触的CD8+T细胞中，43％的细胞分泌的穿孔素呈PDF文件使用pdfFactory试用版本创建偏向性分布，集中于与肌细胞接触的一侧，由此推测在DM中T细胞可能是被非特异性活化，而在PM中T细胞具有抗原特异性，识别肌细胞表面抗原，分泌穿孔素杀伤靶细胞。另外，我们最近的研究还发现MS-CD8+T对肌细胞的损伤机制可能与泛素-蛋白酶体系统的降解作用关系密切。MS-CD8+T能产生并分泌大量的蛋白酶体，这种蛋白酶体对肌纤维有明显的降解破坏作用（图11-1A）。二、体液免疫PM/DM患者常有多克隆的高球蛋白血症；部分患者血清中存在多种自身抗体，如肌炎特异性自身抗体和肌炎相关性抗体等；DM外周血中常含有大量RP105阴性B细胞，它们是一类高度活化且分化良好的B细胞，表型为CD95+CD86+CD38+，能产生类别转换的免疫球蛋白；用免疫荧光法可测出DM患者的皮肤和肌肉的血管壁上有IgG和IgM沉积。这些研究说明体液免疫在DM的发病过程中起十分重要的作用。DM最初的靶抗原可能位于肌束内的毛细血管内皮细胞上，自身抗体直接攻击内皮细胞，激活补体C3而启动补体的活化途径，最终形成C5b-9膜攻击复合物，在DM患者坏死肌纤维及非坏死性肌纤维血管中均可见C5b-9的沉积。补体沉积可导致免疫反应性的微血栓形成，使血管内皮细胞发生肿胀及空泡形成，最终引起内膜血管床的坏死损耗，血管周围的炎症反应和缺血性肌坏死（图11-1B）。图11-1多发性肌炎（A）和皮肌炎（B）的免疫病理机制Perforin：穿孔素，MMP：基质金属蛋白酶，BB1：与BB1单抗结合的功能性B7相关分子；MAC：膜攻击复合物；VLA-4：较晚期活化抗原；LFA-1：白细胞功能相关抗原,NO：一氧化氮；TNF-a：肿瘤坏死因子a；TGF-b：转移生长因子b。综上述，PM与DM在免疫病理机制上存在明显的不同，PM是细胞免疫介导的HLA限制性、抗原特异性的针对肌纤维的自身免疫反应，它的靶器官是肌纤维；而DM则是体液免疫介导为主的微血管病变，它的靶器官是血管。第四节临床表现一、PMPM主要见于成人，儿童少见。常呈亚急性起病，在数周至数月内出现对称性的四肢近端肌肉无力，仅少数病人急性起病，在数日内出现严重四肢近端肌无力。PM患者常伴有全身性的表现，如乏力、厌食、体重下降和发热等，部分患者有关节肿痛或雷诺现象。（一）骨骼肌受累的表现对称性四肢近端肌无力是本病的特征性表现，约50％的患者可同时伴有肌痛或肌压痛。上肢近端肌肉受累时，可出现抬臂困难，不能梳头和穿衣；下肢近端肌受累时，常表现为上楼梯和上台阶困难，蹲下或从座椅上站起困难。PM患者远端肌无力不常见，但在整个病程中患者可有不同程度的远端肌无力表现。ABPDF文件使用pdfFactory试用版本创建随着病程的延长，可出现肌肉萎缩。约一半的患者可出现颈屈肌无力，表现为平卧时抬头困难，头常呈后仰。眼轮匝肌和面肌受累罕见，这有助于与重症肌无力鉴别。（二）骨骼肌外受累的表现1.肺部受累间质性肺炎、肺纤维化、胸膜炎是PM最常见的肺部病变，可在病程中的任何时候出现。表现为胸闷、气短、咳嗽、咯痰、呼吸困难和紫绀等。少数患者有少量胸腔积液，大量胸腔积液少见。由于食道运动障碍、吞咽困难、喉反射失调，可引起吸入性肺炎、肺不张等。喉部肌肉无力造成发音困难，声哑等；胸腔肌和膈肌受累出现呼吸表浅、呼吸困难或引起急性呼吸功能不全。肺部受累是影响PM预后的重要因素之一。2.消化道受累PM累及咽、食管上端横纹肌较常见，表现为吞咽困难，饮水发生呛咳、液体从鼻孔流出；食管下段和小肠蠕动减弱与扩张可引起反酸、食道炎、咽下困难、上腹胀痛和吸收障碍等，这些症状同进行性系统性硬化症的消化道受累相似。3.心脏受累PM可有心脏受累，但有明显临床症状者较少见，少数患者可出现心肌炎和心包炎，表现为心悸、气短、胸闷、心前区不适或呼吸困难。还可出现心包积液、心脏扩大、心肌病、心律不齐、传导阻滞等。但发生心肌梗塞者很少见。PM的晚期可出现充血性心力衰竭和严重心律失常，这也是患者死亡的主要原因之一。4.肾脏受累少数PM/DM可有肾脏受累的表现，如蛋白尿、血尿、管型尿。罕见的暴发型PM可表现为横纹肌溶解、肌红蛋白尿、肾功能衰竭。肾组织活检可有局部免疫球蛋白和补体沉积，为局灶性肾小球肾炎，提示免疫复合物可能是肾损害的原因。二、DM1.典型的皮肌炎除与PM有相同的肌肉及内脏受累的表现外，DM患者尚有特征性的皮肤受累的表现。皮肤病变可出现在肌肉受累之前，也可与肌炎同时或在肌炎之后出现。DM常见的皮肤病变包括：①向阳性皮疹（heliotroperash）：这是DM特征性的皮肤损害，发生率约为60％～80％。表现为上眼睑或眶周出现的水肿性暗紫红色斑（图11-2A），可为一侧或两侧，近睑缘处可有毛细血管扩张，对光照较敏感。这种皮疹还可出现在两颊部、鼻梁、颈部、前胸Ⅴ形区（图11-2B）和肩背部（称为披肩征，图11-2C）。②Gottron疹：出现在关节的伸面，特别是掌指关节、指间关节或肘关节伸面的红色或紫红色斑丘疹，边缘不整，可融合成片，伴有皮肤萎缩、毛细血管扩张和色素沉着或减退，偶有皮肤破溃。此类皮损亦可出现在膝关节伸面及内踝等处，边界清晰，表面覆有鳞屑或有局部水肿。发生率约80％，这是DM另一特征性的皮肤损害（图11-2D）。③甲周病变：甲根皱襞处可见毛细血管扩张性红斑或出现瘀点（图11-2E），甲皱及甲床有不规则增厚，甲周可有线状充血性红斑，局部出现色素沉着或色素脱失。④“技工手”：在手指的掌面和侧面出现污秽、深色的水平线横过手指。因类似于长期用手工操作的劳动手，故名“技工手”（图11-3A）。还可出现足跟部及手指其他部位的皮肤表皮的增厚，粗糙和过度角化（图11-3B），此类患者常常血清抗Mi-2抗体炎性。⑤其他皮肤黏膜改变：皮肤血管炎（图11-3C，D）和脂膜炎（图11-3E）也是DM较常见的皮肤损害；约20％的患者可有手指的雷诺现象，由甲皱微循环改变所致。手指溃疡、甲周梗塞等皮肤血管炎表现亦较常见。口腔黏膜亦可出现红斑。75％～80％的病人可出现光过敏。部分患者还可出现肌肉硬结、皮下小结或皮下钙化等改变。2.无肌病性皮肌炎约2％～11％的DM患者可表现为只有皮肤受累而无明显的肌肉病变，称为无肌病性皮肌炎（amyopathicdermatomyositis，ADM）。此型目前尚存争议。ADM可能是DM的一种亚型，无肌病状态是指无肌无力的客观体征,并且诊断学检查包括血清酶学,肌电图和肌活检无异常或只有轻微异常。一般认为无肌病状态持续时间应≥2年才可确诊为ADM。临床上可将ADM分为3种类型：①无骨骼肌无力的主观症状及肌肉受累的客观发现；②无主观的肌无力症状，但有肌肉受累的客观证据（轻微异常）；③有主观的肌无力症状，但无肌受累的客观发现或临床检查无肌无力的体征。PDF文件使用pdfFactory试用版本创建眼睑的向阳性皮疹（heliotrope疹）；B-前胸V形分布的皮疹；C-肩背部的皮疹（披肩征）；D-Gottron疹;E-甲周线性毛细血管扩张性红斑及瘀点图11-3DM皮肤受累的表现“技工手”表现（A）；甲周皮肤的过度角化（B）；不同程度的皮肤血管炎（C和D）和脂膜炎表现（E）EEABCDABCDPDF文件使用pdfFactory试用版本创建无皮炎的皮肌炎（DMsinedermatitis）患者有明显的四肢近端肌无力表现，且血清CK升高，但皮疹不确定或只有短暂的一过性皮疹。皮肤肌肉活检证实有典型的皮肤和肌肉受累（肌纤维束周的萎缩）的表现。有学者将这种患者称为无皮炎的皮肌炎，临床上常易将这类患者误诊被为PM。4.儿童期DM（juveniledermatomyositis，JDM）儿童PM罕见，但DM并不少见，JDM与成人DM的表现也有一定的区别。JDM常见临床表现的发生率见表11-1。通常患儿先有皮肤病变，然后出现肌无力，受累的肌肉有压痛和肿胀，常伴有发热。皮疹常表现为典型的向阳性皮疹和Gottron疹。另外JDM患者较突出的症状是皮肤血管炎表现（图11-3D），如皮肤溃疡和甲周梗塞。血管炎还可引起胃肠道溃疡、出血或穿孔。伴血管炎的患者治疗效果较差。JDM另一较常见的表现是异位钙化（图11-4），常出现在皮肤、皮下组织、肌肉或筋膜中，可为弥漫性或局限性。某些患者皮下钙化与血管炎同时出现，有些患者则只有皮下钙化。钙化处皮肤可出现溃疡。异位钙化的发生率约为20％～70％，常见于疾病的后期，但少数患者可出现在疾病的前6个月内。目前尚不清楚钙质沉积发生的原因。JDM还可出现与成人DM相似的内脏受累的表现，包括肺和胃肠道病变。部分JDM还可有心