第11章_抗生素

第11章抗生素Antibiotics抗生素概述抗生素作用：除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤和抗病毒活性，用于肿瘤和病毒的化学治疗。抗生素是一些细菌、放线菌、真菌等微生物次级代谢产物，或通过化学合成相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭、抑制作用，对宿主不产生严重毒性的药物。青霉素发现，具有划时代意义！--世界十大发明之一。抗生素的结构分类•β-内酰胺抗生素•四环素类抗生素•氨基糖甙类抗生素•大环内酯类抗生素•氯霉素等其他类抗生素抗生素的作用机理•--干扰细菌细胞壁合成•--损伤细菌细胞膜•--抑制细菌蛋白质合成•--抑制细菌核酸合成•--增强吞噬细胞的功能11.1β－内酰胺类抗生素(β-LactamAntibiotics)1基本结构特点和作用机理(CharacteristicofstructureandMechanismofAction)β－内酰胺：分子中含有由四个原子环组成的酰胺键。1.1基本结构青霉素类(Penicillins)NSHXRCONHOCOOHPenicillinsX=H-orCH3O-1234567青霉素类(Penicillins)：β－内酰胺并噻唑环。头孢菌素类(Cephalosporins)NSHXACOOHRCONHOCephalosporinsX=H-orCH3COO-34567812头孢菌素类(Cephalosporins)：β－内酰胺并氢化噻嗪环。碳青霉烯(Carbapenem)NO1234567Carbapenem青霉烯(Penem)NSO1234567Penem碳青霉烷(Carbapenam)青霉烷(Penam)(Penam)头孢烯(Cefm)单环β－内酰胺Monobactam1.2β-内酰胺类抗生素的化学结构特点NSHXRCONHOCOOHPenicillinsX=H-orCH3O-1234567①．分子内四元β-内酰胺环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和。青霉素的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。②．除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。③．所有β-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。NSHXACOOHRCONHOCephalosporinsX=H-orCH3COO-34567812④．β-内酰胺环为一个平面结构。但稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠，青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)⑤立体结构:青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2手性碳，4个旋光异构体，绝对构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。NSHXRCONHOCOOHPenicillinsX=H-orCH3O-1234567NSHXACOOHRCONHOCephalosporinsX=H-orCH3COO-345678121.3β-内酰胺类抗生素的作用机理β-内酰胺抗生素和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌D－丙酰胺－D－丙氨酸转肽酶发生酰化作用,抑制D－丙酰胺－D－丙氨酸转肽酶，抑制细胞壁合成，抑制细菌的生长。人体细胞没有细胞壁，β-内酰胺类抗生素对人体安全。近来研究发现，细胞壁上有青霉素结合蛋白（Penicillinbindingproteins，PBPs），与β-内酰胺类抗生素结合，干扰细胞壁合成。1.4β-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制①产生-内酰胺水解酶等，使-内酰胺类抗生素水解；②青霉素结合蛋白的改变；③胞壁和外膜通透性改变。2青霉素类抗生素（penicillins）天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X、F、G和K等7个品种。青霉素G青霉素X青霉素V青霉素F青霉素K其中以青霉素G的收率最高，而且性质较稳定2.1天然青霉素类（penicillins）青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸（6-APA）。其中-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性，主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素G的R1是一个苄基，故又称为苄青霉素。代表药物：青霉素Benzylpenicillin化学名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸(2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid青霉素G(PenicillinG)。①青霉素结构和名称②青霉素的化学性质及特点Penicillins类化合物的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大，另外Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。青霉素G（penicillins）故青霉素G（penicillins）：不能口服，只能通过注射给药。碱性条件下，青霉素的β-内酰胺环破裂，生成青霉素酸，酸性条件下不稳定，发生的反应比较复杂。β-内酰胺抗生素的过敏反应外源性过敏原:主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性.内源性过敏原:可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。2.2半合成青霉素天然青霉素抗菌谱窄，稳定性差，不耐酸、不耐碱和不耐酶。－－结构改造，半合成青霉素。耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的复合物。①耐酸青霉素青霉素G青霉素V耐酸苯甲氧基吸电子作用降低侧链酰胺羰基碳原子进攻内酰胺羰基氧。在侧链酰胺羰基α碳原子上引入吸电子N、O和卤素原子。非奈西林阿度西林(C6H5)3C-苯唑西林是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑取代甲氧西林的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。③广谱青霉素青霉素G,抗G＋青霉素N抗G－在苄青霉素侧链上引入亲水基团，可扩大青霉素抗菌谱。青霉素N氨苄西林阿莫西林羧苄西林磺苄西林常见药物阿帕西林哌拉西林美洛西林在氨苄西林的氨基上引入杂环取代酰胺基时，可扩大抗菌谱。匹氨西林将青霉素2－位酸酯化，是应用前药方法，改善药物口服吸收，增加生物利用度。代表药物：阿莫西林（Amoxicillin）化学名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物(2S，5R，6R)-3，3-Dimethyl-6-[(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacidtrihydrate)。又名羟氨苄青霉素。化学性质：聚合反应2.3青霉素的构效关系①青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团,虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对其羧基可利用前药原理进行结构修饰，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。②青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻唑环上的二个甲基不是保持活性的必要基团。③6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入极性-NH2、-COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。④在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构适应性，保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素；③④2.4半合成青霉素的方法6-氨基青霉烷酸（6－APA）青霉素类结构式6－APA：从青霉素G裂解得到。发酵法和合成法。合成青霉素：酰胺缩合。b.酸酐法a.酰氯法：4.固相酶法用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。c.DCC法NCNDCC：二环己碳亚胺3头孢菌素类(Cephalosporins)3.1天然头孢菌素头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素；有三种化合物，即头孢菌素C、N和P。天然头孢菌素的活性低，所以在临床上几乎没有应用。头孢菌素类Cephalosporins青霉素penicillinsCephalosporinC的结构特点：①Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。“四元环并六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小，结构稳定。②结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。C-３位乙酰氧基和C-2-C-3双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系；当受到亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，失活。天然头孢菌素稳定性差和易失活（特殊，与青霉素类不同）：Cephalosporins失活：CephalosporinC-3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。结构改造。NSOCOOHORHNOOHIIIIIIIV抗菌谱的决定性基团影响对β-内酰胺酶的稳定性影响抗菌效力影响抗生素效力和药代动力学的性质3.2半合成头孢菌素借鉴合成青霉素经验。半合成头孢菌素上世纪60年代应用，具有抗菌谱广，活性强，毒副作用低的特点。半合成Cephalosporins衍生物分类（P205）第一代:结构特点：以7－ACA或7－ADCA为母环，借鉴合成青霉素经验，研究一系列药物。耐青霉素酶，对革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。头孢拉定(Cefradinel)头孢氨苄(Cefalexin)头孢羟氨苄(Cefadroxil)头孢噻啶(Cefaloridine)头孢乙腈(Cefacetrile)头孢唑林(Cefazolin)头孢匹林(Cephapirin)头孢噻吩(Cefalothin)第二代：化学结构与第一代相近。对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广头孢丙烯(Cefprozil)头孢尼西(Cefonicid)头孢呋辛(Cefuroxime)第三代头孢菌素：化学结构特征：在其侧链的以2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与ß-内酰胺环接近，因此具有对多数ß-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部分与ß-内酰胺环距离较远，对ß-内酰胺酶多不稳定性。抗菌活性：抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。头孢哌酮(Cefoperazone)头孢克肟(Cefixime)头孢噻腾(Ceftibuten)头孢地尼(Cefdinir)头孢泊肟酯(Cefpodoximeproxetil)第四代：化学结构特征：①在7位连有优异第三代头孢菌素共有的2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基侧链；②